三陰性乳癌的內科治療新進展


林口長庚 血液腫瘤科 沈雯琪醫師

2019 十月 18

三陰性乳癌(Triple negative breast cancer)是乳癌其中一種型態。約佔所有乳癌的10-15%。顧名思義,三陰性乳癌即是代表我們在診斷乳癌時檢驗之三種接受體都是陰性<三種接受體包括雌激素受體(Estrogen receptor, ER),黃體素受體(Progesterone receptor, PR)和人體表皮生長因子受體2 Human epidermoid growth receptor 2, HER2 >。雖然三陰性乳癌的診斷和治療的基本原則與其他型 態乳腺癌的基本原理相似,但在許多方面,包含病理特徵,自然病史和治療反 應,和其他型態略有不同。
在基因上,約5-10%的三陰性乳癌患者和乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene 1/2, BRCA1/2)突變有相關。在自然病程方面,三陰性乳癌發 生於40歲以下的女性的比例較其他型態多;三陰性乳癌細胞的分化常呈現高惡 性度,更易有淋巴結轉移,且腋下淋巴結轉移的程度常與原發腫瘤的大小無關 。在相同期別下,復發的機會較其他類型的乳癌為高。約有三分之一的三陰性 乳癌患者會進展為轉移性疾病或診斷時即已轉移。三陰性型乳癌在初次治療後 的1~3年為復發高峰期,之後會顯著降低。轉移的部位多發生在內臟,如肝臟 、肺臟、腦等,因此預後較差。一旦轉移,存活期平均約只有一年到一年半。
 
一般而言,三陰性乳癌一旦轉移,因荷爾蒙接受體及人體表皮生長因子受體皆 為陰性,故主要的治療為化學治療。近些年來,因基因學的進步,讓我們更瞭 解三陰性乳癌的特性,也讓我們有多一點治療的選擇。三陰性乳癌基因亞型呈 現多樣性型態,從2011 年至今,陸續有各種不同基因型態分法。2015年Dr. Burstein 把三陰性乳癌分成基底細胞型 (Basal-like)、免疫增強型 (Immuneenriched) 間質型(Mesenchymal M) 及管腔雄激素受體型(Luminal androgen receptor LAR) 等四種分型。目前有依不同基因型態給予新的治療方式 。
 
三陰性乳癌的化學治療
三陰性乳癌最主要的治療還是化學治療,目前常使用的化學治療藥物包含小紅 莓類藥物(doxorubicin epirubicin 等)或紫杉醇類藥物(taxanes,即 docetacel 及 paclitaxel)等。對於發生復發轉移的三陰性乳癌也會考慮使用鉑金類,如: 順鉑(Cisplatin) 或克鉑定(Carboplatin)。根據TNT臨床試驗顯示Carboplatin對於 BRAC1/2 基因變異的三陰性乳癌療效反應優於歐洲紫杉醇(Taxotere),對於不具 BRAC1/2 基因變異的三陰性乳癌使用克鉑定(Carboplatin) 或者歐洲紫杉醇 (Taxotere) 則療效雷同。

三陰性乳癌的新藥發展 三陰性乳癌病患約有5-10%的機會帶有BRCA1/2 基因突變,此基因突變會影響 細胞修復去氧核醣核酸(DNA)其中一個重要的途徑:同源重組(Homologous Recombination, HR) 同源重組的功能為協助DNA雙股斷裂之修復。同源重組修 復出狀況時,細胞會累積太多錯誤,便容易產生變異,變成癌症。BRCA1/2 基 因變異的轉移性三陰性乳癌患者可考慮使用鉑金類或PARP1(Poly ADP-ribose polymerase ) 抑制劑來治療。
鉑金類藥物,其會對癌細胞DNA造成的破壞,所 以,當癌細胞具有BRCA1/2基因突變,無法修補因鉑金類藥物對癌細胞DNA造 成的破壞,癌細胞便會死亡。 PARP-1抑制劑包含olaparib iniparib veliparib等 PARP-1也是修復DNA的一個重要途徑,它的功能為修復DNA單股斷裂。當我們給予PARP-1抑制劑至BRCA1/2基因突變的乳癌患者時,DNA單股斷裂不會被 PARP-1修復;因此DNA單股斷裂會進展成DNA雙股斷裂;而BRCA1/2基因突變 的乳癌患者其HR途徑無法作用,無法進行DNA雙股斷裂修復,便可導致癌細胞 的死亡。目前在轉移性乳癌的研究,PARP-1抑制劑單方治療對具有BRCA1/2基 因突變的三陰性患者有不錯的效果。根據OlympiAD臨床試驗結果,使用口服 PARP抑制劑Olaparib (Lynparza@令癌莎) 相對於化學治療顯著改善了疾病無惡化 存活期(7.0 個月比對於4.2 個月);該藥已被衛生署批准用於BRCA 突變的晚 期卵巢癌及乳癌。此外還有許多PARP抑制劑也在進行臨床試驗中。


免疫治療是最近幾年新發展的治療方式,在肺癌、肝癌、腎細胞癌、黑色素瘤 等癌症有不錯的治療效果。我們的身體內的免疫系統有能力辨認癌細胞並殲滅 癌細胞。不過,癌細胞為了可以存活下來,會藉由一些特殊分子和免疫細胞結 合,進而抑制免疫細胞的活化並逃避免疫細胞的攻擊。在瞭解這個機轉後,醫 學界已經研發出了免疫檢查哨抑制劑(immune checkpoint inhibitors),用以阻斷 癌細胞和免疫細胞的交互作用,令免疫細胞可以順利地辨認癌細胞並殺死癌細 胞。三陰性乳癌有一種亞型為免疫增強型(Immuneenriched),其常合併細胞程式 死亡分子1 (Programmed cell Death-1 PD-1)、細胞程式死亡-配體1 (Programmed cell Death-Ligand 1 PD-L1) 的表現。使用免疫檢查哨抑制劑可以用來治療此類 病患。根據Keynote-086 臨床試驗,單獨使用Pembrolizumab於PD-L1表現的且已 接受過化學治療的轉移性三陰性乳癌患者仍有9.5%的病人有療效。另外 ,Impassion 130臨床試驗則比較單獨使用化學藥物(nabpaclitaxel)或合併使用免 疫藥物(Atezolizumab)及化學藥物(nabpaclitaxel)於PD-L1表現的轉移性三陰性乳 癌患者的成效。合併使用免疫藥物(Atezolizumab)及化學藥物(nabpaclitaxel)比單 獨使用化學藥物於PD-L1表現的轉移性三陰性乳癌患者,可顯著延長疾病無惡 化存活期(7.5個月比對於5個月)及存活期(25個月比對於15.5個月) 。
 
三陰性乳癌中也有少部分為管腔雄激素受體亞型(Luminal androgen receptor LAR)( 國外約11%,台灣人約20%)。在此形態其癌組織表現雄性素受體 (Androgen receptor AR)陽性,使用AR拮抗劑( Enzalutamide)於AR表現的且已接 受過化學治療的轉移性三陰性乳癌約8%患者表現療效反應。
 
另外,在2017年發表的新藥-Sacituzumab govitecan (IMMU-132)用於曾經接受過≧ 3 線治療的轉移性三陰性乳癌患者有不錯的療效。 Sacituzumab govitecan 是一種抗 體藥物共價複合體 (antibody drug conjugates);顧名思義即是一種結合抗體和化 療藥物的藥物。Sacituzumab govitecan抗體部分為作用於Trop-2 (trophoblast cellsurface antigen 2)之人源化 (humanized) 單株抗體;藥物部分則為喜樹鹼類藥物 之活性代謝物SN-38。Trop-2是一種糖蛋白(glycoprotein) 常於各種腫瘤細胞過度 表現。乳癌細胞有>85%會過度表現。Trop-2會藉由信號傳導路徑調控癌症的生 長,侵襲和擴散。Trop-2過度表現可能與較差的預後相關。使用Sacituzumab Govitecan於108位曾經接受過大於或等於3線治療的轉移性三陰性乳癌患者,仍 有34%的反應率;疾病無惡化存活期仍有5.5個月;存活期則仍有13個月 。Sacituzumab govitecan目前也加速在進行收案328人的大型第三期臨床試驗, 可望成為治療轉移性三陰性乳癌的新起之秀。
 
三陰性乳癌是乳癌中預後較不好的亞型,尤其是一旦旦發生轉移。化學治療是轉 移三陰性乳癌的標準治療模式,目前有好幾類新的藥物於轉移三陰性乳癌有不 錯的療效。目前醫界正積極朝新藥研發、新治療的搭配來增進對轉移三陰性乳 癌的治療較果;期待未來大家的努力可以得到豐碩的成果。