乳癌抗荷爾蒙治療的現況與展望


高雄市立大同醫院 陳芳銘副院長

2019 十月 09

抗荷爾蒙治療是荷爾蒙受體陽性乳癌-包括管腔A(HER2陰性,Ki67低)或管腔B(HER2陰性,Ki67高)型的主要治療方法。從最早的選擇性荷爾蒙受體調節劑如泰莫西芬,或降解劑如法洛德,都是直接作用於荷爾蒙受體本身。另一種作用方式是抑制雌激素的產生,減少賀爾蒙來激活受體,如芳香環酶抑製劑,藉由阻斷芳香環酶,降低停經後婦女的雌激素血液濃度。
針對停經前的乳癌婦女,可以藉由促黃體激素釋放激素類似物(GnRH analoque)抑制從腦下垂體到卵巢的相互作用來減少卵巢雌激素的產生。對於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的轉移性乳癌,前述的藥物作為一線療法雖有療效,但約50%的病患會有原發性或次發性的賀爾蒙抗藥性。針對這些賀爾蒙抗藥性的基礎及轉譯研究,代表了過去幾年中最重要的研究領域之一。多項多中心臨床II / III期的試驗結果已證明新型抗賀爾蒙標靶藥物,如CDK)4/6、PI3K抑制劑、AKT抑制劑及mTOR抑製劑,相較於以前的抗荷爾蒙治療,在無惡化存活期和總體存活期都有很大的突破,改變了這類病人的治療模式。
 
台灣荷爾蒙陽性乳癌患者(管腔A/B型)比例近7成,抗荷爾蒙療法是荷爾蒙受體陽性且HER2陰性乳癌的主要治療,透過阻斷體內雌激素荷爾蒙的作用,來有效降低癌細胞轉移或復發,加上其副作用相較於化療藥物低,不僅可以提高患者治療的遵從性,維持良好生活品質,更有效延長患者存活期。

術後輔助性抗荷爾蒙治療
標準術後輔助性抗荷爾蒙治療是根據生理期狀態,選擇不同的口服抗荷爾蒙藥物每天服用5年。在更年期前的女性乳癌患者,泰莫西芬是一種選擇性荷爾蒙受體調節劑,可競爭性抑制雌激素與ER的結合。芳香環酶抑製劑則對更年期後婦女有效(包括由於卵巢抑製或卵巢切除術而停經的婦女)。對於荷爾蒙陽性乳癌患者,術後服用五年的泰莫西芬可減少診斷後前5年乳癌復發率約為50%,泰莫西芬的絕對益處與乳癌復發風險成正比。例如,一個III期荷爾蒙陽性乳癌術後如果沒有接受輔助性抗荷爾蒙治療,可能會有高達50%的5年復發風險,如使用泰莫西芬5年,風險可降至25%,絕對益處有25%。但是對於I期荷爾蒙陽性乳癌5年復發風險約10%,使用泰莫西芬5年風險降低到5%,絕對益處只有5%。相較於5年的泰莫西芬,更年期後乳癌婦女給予5年的芳香環酶抑製劑可以更有效降低復發的風險。總體而言,對於更年期前高風險族群應考慮使用卵巢抑制加泰莫西芬或芳香環酶抑製劑,風險更高的族群應考慮使用卵巢抑制加芳香環酶抑製劑。

由於荷爾蒙陽性乳癌患者即使在術後標準的五年輔助性抗賀爾蒙治療後幾十年仍有復發或轉移的風險。兩項隨機分配的臨床試驗比較5對10年的泰莫西芬,結果顯示對於pT1c以上的乳癌,10年的療程可以顯著的改善乳癌死亡率(絕對改善率2.8%)。但正如所料,10年的療程也有較高的子宮內膜癌(2.9%-3.1%)和血栓栓塞性疾病(2.5%)。而評估比較5對10年的芳香環酶抑製劑,發現10年的治療時間可以減少遠處轉移,但是沒有顯著的改善整體存活期,而新發骨質疏鬆症和骨折都顯著更常見。可見延長輔助性抗荷爾蒙治療可以提供小幅的額外療效,但副作用也會增加,因此對於高危險族群(如淋巴結轉移)可以考慮使用。迄今為止,沒有一項研究顯示超過10年的長期芳香環酶抑製劑治療可進步改善總體生存率。美國臨床腫瘤學會2019年針對延長輔助性抗荷爾蒙治療的最新建議包括:

1.由於復發風險較低,益處可能更少,低風險淋巴結轉移陰性的乳癌婦女不應該接受延長治療。非低風險淋巴結轉移陰性,可以考慮接受延長治療包括T2/3跟有不好預後因子的T1c腫瘤。
2.患有淋巴結轉移陽性的更年期後乳癌婦女應接受延長的芳香環酶抑製劑治療,最多可達共10年輔助性抗賀爾蒙治療。
3.接受延長輔助抗荷爾蒙治療的婦女不應超過10年的總治療。
4.由於延長芳香環酶抑製劑治療的主要益處是預防繼發性同側或對側乳癌,決定是否接受延長治療時應說明告知先前治療可能引發第二次乳癌(或非乳癌)的風險。
5.臨床團隊和病人間應以共同決策模式,權衡延長治療的可能益處與由於延長治療帶來的持續風險和副作用。

對於荷爾蒙陽性HER2陰性的乳癌患者,另一個重要的議題是確認患者只接受輔助性抗荷爾蒙治療是安全的。近年精準醫療進一步利用多基因組RNA風險評分工具,可以更準確評估預後和預測化療效益。其中21-基因復發評分(oncotype-DX)因有充足的前瞻性臨床研究證據,得到美國臨床腫瘤學會及NCCN建議,可以同時作為腫瘤大於0.5公分荷爾蒙陽性HER2陰性且淋巴結陰性的預後及預測因子,或淋巴結轉移1-3顆的預後因子。依據Oncotype-DX的檢測結果,對於T1b/c及T2腫瘤,無淋巴結轉移,復發風險分數0-10,因遠處復發機率小於4%,以及分數11-25的乳癌病人,因化學治療不會提供額外的益處,可以不給予化學治療。但對於五十歲以下分數16-25的乳癌病人,化學治療可以降低遠端復發風險,應建議病人接受化學治療。今年六月ASCO發表的最新研究報告,如加上臨床風險因子,如腫瘤大小與組織分級,Oncotype-DX可以提供更精準的預後預測。如對於五十歲以下分數16-20,低臨床風險腫瘤(T1b,c/low or intermediate grade) ,化學治療在追蹤9年後對於復發風險沒有益處,但是對於分數16-20,高臨床風險腫瘤(T2/high grade) 化學治療可以降低6-8%的復發風險,跟分數21-25一樣。美國臨床腫瘤學會也建議其他包括70基因檢測(mammoprint)、PAM 50、Endopridict (12 genes)及BIC也都能作為預後因子,來作為乳癌患者是否須接受輔助性化療的依據。

術前新輔助性抗荷爾蒙治療
新輔助性治療(Neoadjuvant therapy,NAT)是局部晚期乳癌患者的標準治療選擇之一,主要目標是縮小病灶,提高乳房保留手術比例而不會增加局部復發。此外,藉由評估是否達到病理完全反應(pCR),新輔助性治療也可以提供早期療效評估。過去臨床研究顯示芳香環酶抑製劑可能是臨床II期/ III期的更年期後賀爾蒙受體陽性乳癌婦女最佳的新輔助性抗賀爾蒙治療方法。根據臨床經驗, 3個月新輔助性抗賀爾蒙治療可以提高整體療效反應包括病理完全反應,增加乳房保留手術的比例。然而,與新輔助化療相比,新輔助性抗賀爾蒙治療在病理完全反應的比例較低。

晚期荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌的抗荷爾蒙治療
乳癌的威脅主要來自約佔兩成的第四期轉移性乳癌,對於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的晚期轉移性乳癌,選擇性荷爾蒙受體調節劑及芳香環酶抑製劑雖有療效,但約50%的病患會有原發性或次發性的賀爾蒙抗藥性。針對乳癌賀爾蒙抗藥性的基礎及轉譯研究是過去幾年中最重要的領域之一,其中包括在癌症中很常見的細胞生長分裂週期異常,以及在轉移性乳癌中最常見PI3K/AKT/mTOR訊息傳遞路徑中的變異,長期以來也被認為是重要的治療標的。雌激素與ER-α的結合會驅動細胞週期蛋白D1的轉錄,CDK4/6的激活和Rb的磷酸化導致隨後的細胞生長分裂週期。實驗室研究證據顯示,對先前抗荷爾蒙治療產生抗藥性的乳癌仍然依賴細胞週期蛋白D1和CDK4來促進增殖。CDK4/6抑制劑,可透過抑制CDK4、CDK6的活性,阻斷癌細胞的生長,達到控制病情的療效。目前有三種CDK4/6抑制劑,Palbociclib、ribociclib和abemaciclib,已分別在第三期臨床試驗證明,可以增加停經後荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的晚期轉移性乳癌10個月的無惡化存活期。其中ribociclib 加GnRH agonist 與tamoxifen 或芳香環酶抑制劑併用於停經前荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的晚期轉移性乳癌,更首次證明可以有效增加整體存活率。有70%的病人存活期甚至長達47個月,可以說CDK4/6抑製劑已經前所未有的改變了我們在賀爾蒙陽性晚期轉移性乳癌的治療面貌。

在賀爾蒙陽性轉移性乳癌中,PI3K/AKT/mTOR訊息傳遞路徑中的分子變異如過度表現,會促進與雌激素受體相關或獨立的轉錄活性,進而促進腫瘤細胞生長、存活、移行和代謝,導致產生抗荷爾蒙抗藥性。針對此訊息傳遞路徑中變異分子的抑制藥物合併芳香環酶抑制劑或抗荷爾蒙藥物,在針對荷爾蒙受體陽性的轉移性乳癌臨床II / III期的試驗結果,成功的顯示出可以有效增加無惡化存活期。

停經後的賀爾蒙陽性HER2陰性的轉移性乳癌,芳香環酶抑制劑加CDK4/6抑製劑被建議作為第一線治療,其次是fulvestrant或exemestane加everolimus作為第二線治療,並視第一線治療有或沒有合併給予CDK4/6抑製劑,再加上CDK4 / 6抑製劑。對於停經前乳癌如果之前未曾使用CDK4/6抑製劑,充分的卵巢抑制加芳香環酶抑制劑或泰莫西芬加CDK4/6抑製劑是有效的選擇,其次是fulvestrant加CDK4/6抑製劑。

2019年美國乳癌治療指引將PI3K抑製劑alpelisib列為治療選擇之一,針對帶有PIK3CA突變的乳癌患者提供了另一線的抗賀爾蒙治療方法。台灣乳房醫學會今年邀請國內各專科乳癌治療專家,參考包括國際晚期乳癌共識(ABC 4)及NCCN治療指引,共同研擬了“2019 HR+ Metastatic Breast Cancer Consensus” 提供做為臨床治療的重要參考。

我們對乳癌生物特性的了解越來越多,治療成績也一直在進步。現在治癒早期乳癌的機會高達九成,第四期轉移性乳癌得到控制的時間也是以前的兩倍以上。隨著許多晚期乳癌患者的存活率不斷提高,生存問題應該是這些患者照護的一部分。雖然增加總體存活率是臨床治療的長期目標,但是在治療過程中必須同時兼顧患者的疾病進展、個人需求和接受治療的意願。除了評估疾病的緩解,延長無病生存期和是否有藥物副作用,同時改善或維持患者的生活品質都是藥物臨床療效的關鍵治療指標。