2016年台灣十大癌症發生率排名中，頭頸癌(HNSCC)居第五名(新診斷個案共7805人)，台灣強力推行四癌篩檢的效果開始發酵，甚至口腔癌的發生率高居全球第一。根據統計，頭頸癌個案於診斷時，已有高達六成以上屬局部晚期或已經遠端轉移。頭頸癌於復發或轉移時，對患者生活品質造成巨大影響(包含疼痛、出血、吞嚥困難、呼吸道狹窄、無法說話等)，治療的主要目標：減少腫瘤引起的症狀、改善患者生活品質、進而延長患者的存活時間等。過去僅有化療藥物(白金類、5-FU、紫杉醇)可供選擇時，患者的中位數存活期(mOS)可由3個月延長為6個月左右。2008年發表於新英格蘭醫學期刊(NEJM)的第三期隨機分派臨床試驗EXTREME trial確立了上皮生長因子接受器單株抗體(Anti-EGFR mAb，Cetuximab，商品名：爾必得舒)於復發或轉移頭頸癌的第一線治療角色，爾必得舒合併化療組(10.1個月)對比單用化療組(7.4個月)，可有效延長存活時間達2.7個月(健保准許先前未使用過Cetuximab的患者，可於復發或轉移第一線時申請Cetuximab合併化療使用)。此時產生的問題是：在如此有效的一線治療後，由誰來接棒？以往研究發現，第二線使用化療，反應率常未達10%，有效時間難以超過3個月。自癌症免疫 (immuno-oncology，簡稱IO) 療法於最難治的黑色素瘤獲得成功後，2013年獲選為<<Science>>期刊的年度突破性科學成就首位，於焉開啟了癌症免疫療法的濫觴。在提IO療法於頭頸癌目前的進展前，讓我們先瞭解身體的免疫系統如何運作，免疫檢查點(Immune checkpoint)又為何如此重要！

對抗腫瘤的後天性免疫反應 – 何謂免疫檢查點
腫瘤雖是由人體自身細胞突變惡化而成，但人體並不歡迎腫瘤，正常情況下會藉由免疫反應來清除腫瘤。抗原呈現細胞(antigen-presenting cell，簡稱APC，類似檢察官的角色)會攝入癌細胞(壞蛋)的抗原，之後將癌細胞的抗原呈現給T細胞(警察)，T細胞被活化之後，就循環人體，移行至腫瘤部位，啟動免疫反應，消滅腫瘤。但腫瘤絕非省油的燈，癌細胞有數種機制可以避開身體的免疫攻擊，首先腫瘤可以抑制腫瘤表面的抗原表現，讓T細胞看不到腫瘤(易容術)；第二，腫瘤可以分泌免疫抑制因子(TGF-β或IDO等) ，來弱化T細胞的功能(擺路障，讓警察跑不快)；第三，增加腫瘤表面的PD-L1配體的表現量，腫瘤表面的PD-L1若與T細胞表面的PD-1相結合(類似壞蛋與警察握手言和)，T細胞就不去攻擊腫瘤了，這是第一個免疫檢查點，也是目前最重要的一個！目前美國FDA總共核可2種對抗PD-1的單株抗體： Nivolumab(商品名：保疾伏)、Pembrolizumab(商品名：吉舒達)，與3種對抗PD-L1的單株抗體：Aezolizumab(商品名：癌自癒)、Durvalumab(: 抑癌寧)、Avelumab(商品名: Bavencio)；第四，癌細胞可以召集體內原本就存在的免疫抑制型細胞，如：調節型T細胞(警局裡的臥底)，來扯T細胞的後腿，讓腫瘤有時間繼續突變惡化，直到免疫系統再也無法控制。

另一個免疫檢查點，是在APC要活化T細胞時，除了把抗原呈現給T細胞外，還要加上B7(APC表面)與CD28(T細胞表面)的結合，如同踩油門，來加速免疫反應；但此時若由B7(APC表面)與CTLA-4(T細胞表面)結合，則如同踩了剎車，免疫反應當場停滯，T細胞也不曉得要去打擊腫瘤啦！目前已經獲得台灣藥證的Ipilimumab(商品名: 益伏)，就是對抗CTLA-4的單株抗體，可讓體內T細胞放開剎車，衝刺免疫反應。上述提到的各種IO藥物，皆有其專屬適應症，使用前請務必與主治醫師詳加討論是否患者病況符合使用條件。

免疫治療用於頭頸癌的試驗結果與藥物適應症
第三期隨機分配臨床試驗CHECKMATE 141是針對復發或轉移之頭頸癌病患，經含鉑類藥物治療失效後(臨床上的第二線治療)，將患者分成單用Nivolumab(保疾伏)或標準藥物治療[由Methotrexate(化療)、Docetaxel(化療)或Cetuximab(標靶)三選一]，令人振奮的是在第一次期中分析就發現2組的存活時間(mOS)有顯著差異(由標準藥物的5.1個月，提升為Nivolumab的7.5個月)，總體反應率(Overall response rate，簡稱ORR)也是Nivolumab勝出(13.3% vs. 5.8%)。在此試驗中，可觀察到頭頸癌與其他癌別的患者在接受免疫治療後，有類似的效益: 在前3個月，Nivolumab與標準治療的存活曲線互相重疊，看不出優勢，但後續的差距則越來越明顯，顯示免疫治療要產生反應需要較長時間，且有效時間也顯著延長。在次族群的分析中發現，若以Dako 28-8進行腫瘤細胞(TC)上的PD-L1染色，則PD-L1表現越高，則對Nivolumab的ORR也會越高，這埋下目前健保對頭頸癌第二線治療給付IO藥物的伏筆，將於稍後討論。

KEYNOTE 040亦是針對復發或轉移之頭頸癌病患，經含鉑類藥物治療無效後的第三期隨機分配臨床試驗(第二線治療)，患者分為單用Pembrolizumab(吉舒達)或標準藥物治療[由Methotrexate(化療)、Docetaxel(化療)或Cetuximab(標靶)三選一]，可以說實驗設計與CHECKMATE 141如出一轍；但是，此試驗或許求好心切，在2017的ESMO大會就想要看到存活時間(mOS)的改善(所以預設的p值必須<0.0175才有統計差異)，結果當時發表的mOS分別是8.4個月(Pembrolizumab) vs. 7.1個月(標準治療)(p=0.0204)，無法證明免疫治療優於標準治療；不過在2018年的AACR大會發表的分析則獲得平反，mOS為8.4個月(Pembrolizumab) vs. 6.9個月(標準治療)，達到統計上的顯著差異。次族群的分析中發現，若以Dako 22C3進行腫瘤細胞上的PD-L1染色(TPS)，在PD-L1 TPS≧50%的患者中，mOS分別是11.6個月(Pembrolizumab)vs. 7.9個月(標準治療)，可以明顯分開。

根據上述結果，Nivolumab目前在台灣核可的適應症為:用於治療接受含鉑化療期間或治療後惡化的復發或轉移性頭頸部鱗狀上皮癌(HNSCC)病患。Pembrolizumab亦受核可用於上述適應症。簡單來說，復發或轉移的HNSCC患者使用anti-PD1做為2線治療是全新的治療標準。但健保處於即將破產的邊緣，各種又新又貴的治療層出不窮，健保雖於2019年4月1日有條件准許臨床醫師事前申請免疫治療，但同時也設下諸多限制。
Anti-PD1抑制劑的健保事前申請條件(自2019年4月1日起)

目前健保核可的頭頸癌事前申請anti-PD1的條件包含：
1. 先前已使用過platinum類化學治療失敗後，又有疾病惡化的復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌成人患者。
2. 病人之心肺與肝腎功能需符合下列所有條件:

• NYHA functional class I或II
• GOT<60U/L及GPT<60U/L，且T-bilirubin<1.5mg/dl(晚期肝癌病人免除此項)
• Creatinine<1.5mg/dl且eGFR>60ml/min/1.732m2(晚期腎細胞癌病人免除此項)

3.依個別藥品使用其對應之病人生物標記(PD-L1)表現量需符合下表(僅擷取HNSCC)

給付範圍	Dako 22C3	Dako 28-8
頭頸部鱗狀細胞癌	TPS≧50%	TC≧10%

4.用藥後每12週評估一次，以i-RECIST或mRECIST標準評定反應，依下列原則給付：

• 有療效反應者(PR及CR)得繼續使用；
• 出現疾病惡化(PD)或出現中、重度或危及生命之藥物不良反應時，應停止使用；
• 疾病呈穩定狀態者(SD)，可持續再用藥4週，並於4週後再次評估，經再次評估若為PR、CR者，得再繼續使用12週，若仍為SD或已PD者，應停止使用。

健保署的申請條件確實過分嚴格，主要原因是今年的Anti-PD1抑制劑的預算有限，只有8億新台幣，預計給予800名病患使用，年底將評估其療效。將來預算增加時，條件將會逐步放寬。

 

免疫治療用於頭頸癌的展望
使用合併IO於復發或轉移HNSCC第一線治療的隨機分配臨床試驗正如火如荼展開中，且對照組幾乎都是目前的標準治療[也就是EXTREME試驗中的Cetuximab + platinum + 5-FU]，包含CHECKMATE 651試驗: Nivolumab + Ipilimumab vs. Cetuximab + platinum + 5-FU、KEYNOTE-048試驗: Pembrolizumab vs. Pembrolizumab + platinum + 5-FU vs. Cetuximab + platinum + 5-FU、KESTREL試驗: Durvalumab vs. Durvalumab + Tremelimumab vs. Cetuximab + platinum + 5-FU。此外，放射治療也有刺激腫瘤釋出腫瘤表面抗原的效果，對於增強免疫反應在學理上具有助益，目前亦有許多進行中的試驗，目標是為了測試局部晚期之HNSCC患者在進行同步化放療外，再同時加上免疫治療是否更有效，但這些試驗需要追蹤更長時間，且讓我們繼續樂觀的屏息以待改變治療現況的試驗結果出爐，以嘉惠更多臨床患者囉！