新藥介紹:Ruxolitinib


台北附醫血液腫瘤科 廖裕民醫師

2019 二月 14

導致骨髓纖維化的主要機轉是在骨髓中的巨噬細胞 (Megakaryocyte)出現異常增生、骨髓間質出現改變及骨髓外造血的現象。在骨髓纖維化的病因研究中,發現約有50%的骨髓纖維化患者會出現 JAK2 基因突變,而引起過度活躍的JAK2訊息傳遞,然而控制血液細胞生長的 JAK 蛋白質傳遞太多訊息時,會使骨髓製造不當數量的血液細胞,導致骨髓間質中的纖維細胞不正常增生而引起骨髓纖維化,進而抑制造血幹細胞功能,常會出現脾臟或骨髓外組織造血,因而隨著纖維化程度加重,最後會導致造血功能衰竭。

常見的症狀包括有疲勞、易有飽足感、腹部不適、活動力不佳、注意力不集中、夜間盜汗、搔癢、骨頭疼痛、發燒或體重下降。

在血液檢驗上常在周邊血液中會出現芽細胞 (blast)、帶核紅血球 (nucleated red blood cells)、骨髓球或巨噬細胞。約有三分之二的患者有貧血的現象。骨髓檢查是確定診斷的必要檢查。病理檢查會顯示骨髓中有纖維化的現象,但需檢測費城染色體或 BCR-ABL 基因,區分慢性骨髓性白血病。

骨髓纖維化的典型惡化過程包括有:進展性的貧血及脾臟腫大,且常會合併有惡病質的現象。大約有百分之二十的患者,需要長期接受輸血治療。甚至部分病人,在約七至十四天的時間,就需要接受輸血。

骨髓纖維化的預後,與下列因素有相關,年紀大於65歲、血色素小於 10 g/dL、白血球數目大於 25000/uL、周邊血液芽細胞大於1%或出現盜汗、體重減輕或疲倦等全身症狀。這五項指標,若出現兩項指標以上,就列為中高危險群以上的患者,預後相對較不佳。

針對骨髓纖維化,目前無確切治癒性的治療,對於年紀較輕者,骨髓移植是治療方法之一。對於不適合接受骨髓移植治療且無症狀的患者,主要是定期監控血球數目。若有造血功能衰竭,出現貧血或血小板低下且合併相關症狀,主要以輸血進行症狀治療,若出現血球低下,則需注意有較高的感染風險。

Ruxolitinib (Jakavi 捷可衛)可以抑制 JAK激酶,進而影響多項細胞激素及生長因子作用,透過調控基因表現,進而影響到造血功能及免疫功能。現已被核准用於治療International Working Group (IWG) Consensus Criteria 中度風險-2或高風險之骨髓纖維化,包括原發性骨髓纖維化、 真性紅血球增多症後骨髓纖維化、或血小板增多症後骨髓纖維化以及適用於接受hydroxyurea治療後有抗藥性或無耐受性的真性紅血球增多症患者。JAK 基因是原生型或突變型並不影響捷可衛的臨床效果。

研究顯示,對中高危險的骨髓纖維化患者,接受捷可衛治療,在平均接受 15個月的治療後,有約50%患者脾臟體積縮小超過 50%,而且療效可以持續12個月以上。此外,體重減輕、夜間盜汗、皮膚癢或疲勞感,可獲得明顯改善,進而提升整體健康狀態及生活品質。研究結果指出,這些臨床症狀的改善,主要與血液中發炎激素,如 interleukin-6, TNF-alpha 等下降有關。

在開始接受捷可衛治療前,需接受全血球計數檢測,根據血小板數目,選擇適當的起始劑量治療,對血小板數目大於200000/μL患者,開始計量是20 mg口服每天2次給藥,而對血小板數目100000/μL和200000/μL間患者15 mg每天2次。治療期間建議約兩至四週須接受血球計數檢測,劑量可能因為血球數目變化,特別是血小板數目低下,而有所調整。在部分情況下,如同時服抑制 CYP3A4 功能藥物,如 Flucoazole、Erythromycin、Rifampin等,或肝腎功能不佳時,劑量需要調整。治療前尚需評估有無感染的症狀,須待嚴重之感染獲得控制後,才可開始治療。

腎功能不佳者,對於中度 (CrCl 30-59 mL/min)或嚴重 (CrCl 15-29 mL/min) 和血小板數目介於100000/μL及100000/μL者, 開始劑量減低至10 mg每天2次。末期腎功能衰竭 (CrCl 小於15 mL/min)但不需要透析患者中和有中度或嚴重腎功能不佳和血小板數目小於100000/μL患者應避免使用。對於肝功能不佳及血小板數目介於100000/μL及100000/μL,開始劑量減低至10 mg每天2次。肝功能不佳與血小板數目小於100000/μL患者避免使用之。

捷可衛是一口服藥物,可以與食物一起服用,或空腹服用亦可。若有漏服用藥物,在固定的服藥時間,服用下一劑即可,不要同時服用兩劑來彌補漏服的那一劑藥量。若因血球低下的原因,需要暫停藥物,需要經過逐步降低劑量後,才暫停藥物治療。有報告顯示,若突然暫停藥物,可能會出現肋膜積水等症狀。

藥物的副作用:最常出現的血液學異常為血小板低下、貧血或嗜中性白血球低下,只有小於 10% 的患者,會出現第三級或第四級的骨髓功能下降;其他常見的藥物反應包括頭暈、頭痛、疲倦、容易出血、噁心脹氣、腹痛、腹瀉、咳嗽、呼吸困難、皮膚癢、肌肉抽筋、便秘、水腫、或咳血等症狀。 

此外,服用捷可衛被發現可能與肺結核感染或帶狀皰疹發病有關,或者在 B 型肝炎帶原者,也發現血液中病毒量會有增加的現象。部分患者的血液檢查,也會合併總膽固醇或三酸甘油酯上升的情形。

治療期間,若出現血球下降,常見的處理方式包括劑量調整、暫停治療或輸血。對於藥物會引起發燒或頭痛,可以給予解熱鎮痛劑。此外,接受治療期間,因藥物會影響精蟲及胎兒,因此建議需要採取避孕措施。
若在治療期間出現下列症狀,需要儘速返診就醫:
  • 發燒(體溫大於攝氏38度)、發冷、嚴重喉嚨痛、咳嗽、呼吸困難、小便異常或有皮膚或傷口出現紅腫熱痛等感染症狀。
  • 長期咳嗽或痰中帶血、發燒、盜汗或體重減輕。
  • 感覺疼痛且伴隨水泡的皮疹。
  • 出現出血徵狀,如皮膚紫斑或黑色大便或血便等。
  • 中風之症狀,如頭痛、視力改變、思路不清、言語不清或肢體無力等。
  • 心臟不適之症狀,如胸痛、心跳過慢或昏厥等。
  • 貧血之症狀,如不尋常疲倦、虛弱或呼吸困難。
 
健保署自 105年10月1日起給付 Ruxolitinib用於治療International Working Group (IWG) Consensus Criteria中度風險-2或高風險之骨髓纖維化,包括原發性骨髓纖維化、真性紅血球增多症後骨髓纖維化、或血小板增多症後骨髓纖維化等疾病,所造成脾臟腫大或其他相關全身症狀,且不適於接受幹細胞移植的病人。