前言
最近，2018年諾貝爾醫學獎公布得獎名單，今年將獎項頒發給兩個對癌症免疫治療有極大貢獻的學者，這兩位學者分別發現了癌症免疫治療的重要作用機轉，即所謂的免疫檢查點。使用免疫檢查點抑制劑，就有機會活化身體的免疫細胞，達到治療癌症的目的。這幾年，兩種免疫檢查點抑制劑－PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑在癌症治療的蓬勃發展，也已經成為許多種癌症的標準治療。

肝癌位居我國癌症十大死因的第三名，儘管因為疫苗及抗病毒藥物的發展，使得病毒性肝炎的盛行率逐年下降，肝癌發生率也隨之降低，但因為肝癌常發現得晚，且過往只有一種有效的標靶藥物，故末期肝癌的存活時間總是很短。近來，有賴於免疫治療在肝癌的研究有所突破，也已經成為肝癌的標準治療之一。以下將會一一介紹。

 

免疫治療的原理
PD-L1 (programmed-death ligand 1)是一種蛋白質，可以抑制T細胞的免疫功能，當PD-L1結合T細胞表面的PD-1接受器時，這個T細胞就會失去活性。PD-1或PD-L1抑制劑可以阻斷這樣的結合，使T細胞可以恢復活性，進而毒殺癌細胞。CTLA-4也是類似的機轉，T細胞的CTLA-4被結合上之後，就會失去活性，使用CTLA-4抑制劑也可以使T細胞再度活化去毒殺癌細胞。

 

免疫藥物的臨床試驗
1.Nivolumab (PD-1抑制劑)
在一個第1-2期的臨床試驗收納了214個末期肝癌的患者，使用nivolumab治療。此試驗其中有約50位是B型肝炎患者，約50位是C型肝炎患者，約100位是非肝炎患者，當中約50位曾使用過sorafenib，另外50位未曾使用過。整體而言，使用3mg/kg每兩周一次的nivolumab治療，有20%的患者腫瘤顯著縮小，其中B型肝炎的患者有14%腫瘤縮小，C型肝炎患者20%，非病毒肝炎患者21%。也就是說每5個病患當中，有1個病患的腫瘤會顯著縮小；值得注意的是，當中有兩個病人(1%)腫瘤完全消失。

大部分的患者在治療第二個月的時候，即可以判斷出療效，而在有效的患者當中，平均有效時間長達17個月。另外，腫瘤上PD-L1的表現率與療效似乎沒有顯著相關性，20%的患者其腫瘤PD-L1表現率大於1%，有顯著療效的比例達26%；然而，另外80%的患者其腫瘤PD-L1表現率雖然小於1%，但仍有19%的患者有顯著療效。發生嚴重副作用的機率為7%，其中造成嚴重肝發炎的機率為4%。

 

2.Pembrolizumab  (PD-1抑制劑)
在一個第1-2期的臨床試驗收納了104個末期肝癌的患者，使用pembrolizumab治療。此試驗其中有約21%是B型肝炎患者，約26%是C型肝炎患者，這些患者都曾使用過sorafenib。整體而言，使用200mg每三周一次的pembrolizumab治療，有17%的患者腫瘤顯著縮小。其中非病毒肝炎患者的有效率似乎比病毒性肝炎患者較高，當中也有1個病人(1%)腫瘤完全消失。與nivolumab相似，大部分的患者在治療第二個月的時候即可以判斷出療效。當中，有25%的患者發生嚴重的副作用，其中約有3%發生嚴重肝發炎，肝發炎的成因皆是免疫性發炎，而非肝炎病毒的活化。

 

3.remelimumab (CTLA-4 抑制劑)
在一個小型第2期的臨床試驗中，收納17位末期肝癌患者，使用tremelimumab治療。此試驗其中17位患者皆是C型肝炎患者，使用15mg/kg的tremelimumab每90天一次治療，有18%的患者腫瘤顯著縮小，平均腫瘤惡化的時間約6.5個月，有趣的是，其中一位患者的C型肝炎病毒量顯著下降。

發生中度至重度肝發炎的機率為25%。

 

免疫治療合併標靶藥物
1.Atetolizumab(PD-L1抑制劑)合併bevacizumab 
Bevacizumab是一種血管抑制劑 (VEGF monoclonal antibody)，根據bevacizumab一個第2期的臨床試驗，收納了46個末期肝癌的患者，使用5mg或10mg/kg每兩周一次的bevacizumab治療，有13%的患者腫瘤顯著縮小。然而，其副作用是值得我們注意的，約有15% 的患者有顯著的血壓升高，6%的患者發生血栓，且有11%的患者發生較嚴重的出血。可能是因為這樣的副作用，這個藥物在肝癌沒有繼續進行更大型的臨床試驗。直到最近，血管生長因子被認為與腫瘤的微環境生長、免疫細胞的活性有關，血管抑制劑被發現可能具有免疫調節的功能，所以血管抑制劑合併免疫治療的臨床試驗也開始被進行。

 

在atezolizumab合併bevacizumab的第1期的臨床試驗當中，收納末期肝癌的患者，但有出血風險包括胃潰瘍、食道靜脈曲張出血等等的患者，不適合進入本試驗。初步發表的報告顯示，43位肝癌患者接受治療並評估藥物副作用，中重度的副作用約有35%，其中16%為高血壓，值得注意的是，經過這樣篩選，患者出血的副作用就很少發生了。其臨床療效在23個患者被評估，初步報告顯示高達61%的患者達到腫瘤顯著的縮小。然而近期發表的數據，療效評估的人數增加到73人，總計有34%的患者腫瘤顯著縮小，其中11%的患者腫瘤達到完全緩解，23%達到部分縮小。目前，這樣組合正在進行第三期的臨床試驗，篩選低出血風險的肝癌病患，以隨機的方式分配到atezolizumab合併bevacizumab，或傳統標靶藥物sorafenib的治療，這樣的組合是否能在療效上勝過現有的標靶藥物治療，還需要未來臨床試驗公布的數據來回答。

 

Lenvatinib是一種多重激酶抑制劑的標靶藥物 (抑制VEGFR1-3, FGFR1-4, RET, KIT, and PDGFR)，可以抑制腫瘤的生長、血管的新生，FDA已經通過此藥物在肝癌的適應症。

在一個第1-2期的臨床試驗，使用8mg或12mg/天的劑量，合併每兩周一次200mg的pembrolizumab治療，收納了30個末期肝癌的患者接受治療並評估藥物副作用，中重度的副作用高達60%，其中有16%為高血壓，值得注意的是，有16%的病人肝指數上升。其臨床療效在26個患者被評估，初步報告顯示42%的患者達到腫瘤顯著的縮小。然而，這樣組合的安全性跟療效尚需要更多數據來佐證。

 

免疫治療合併免疫治療
Durvalumab(PD-L1抑制劑)合併tremelimumab (CTLA-4抑制劑)
Tremelimumab是一種CTLA-4抑制劑，在前面段落已經介紹過，而durvalumab則是一種PD-L1抑制劑，兩種藥物活化免系功能的作用機轉不同，所以被合併使用期待可以有更好的療效。

在一個第1期的臨床試驗，使用這兩種藥物合併治療，收納了40個末期肝癌的患者接受治療並評估藥物副作用，中重度的副作用高達22%，其中有10%為肝指數上升。其臨床療效在40個患者被評估，初步報告顯示25%的患者達到腫瘤顯著的縮小。然而，合併兩種免疫藥物的治療，我們仍會對其免疫副作用的發生有所疑慮。目前這樣的組合也正在進行第三期臨床試驗，這樣的組合是否能在療效上勝過現有的標靶藥物治療，也有待未來公布的數據才能回答。

 

免疫治療在肝癌的發展
目前尚沒有任何一種”免疫細胞治療”在肝癌被證實有療效，在肝癌，較有證據療效的免疫治療仍然倚賴免疫藥物治療。除了合併藥物治療，免疫治療是否能當作手術前、手術後的輔助性治療，可能還必須謹慎看待，畢竟免疫治療仍然有危險的免疫副作用，除了參與臨床試驗，一般不建議臨床患者直接使用免疫治療當作術前術後的輔助性治療。另外，上述的許多大型免疫治療的臨床試驗都正在進行中，台灣許多醫學中心都有參與，建議患者或家屬可以多加諮詢。

 

總結
免疫治療為末期肝癌患者帶來一個新的治療選項，現在也已經成為傳統標靶藥物治療失敗的標準治療，免疫治療合併局部治療、合併標靶藥物治療，或是合併兩種不同機制的免疫治療是否能帶來更好的療效、可接受的安全性，需要等臨床試驗公布數據才知道。但我們相信這些研究的結果，將持續對肝癌的治療帶來突破性的進展。