其實在停經後，女性賀爾蒙接受器陽性的晚期乳癌，這二十多年來已陸續出現包括芳香環酶抑制劑(Aromatase inhibitor)，法洛德(Fulvestrant)，癌伏妥(Everolimus)等多種藥物。不論是接續使用，或是合併使用，都帶給病患更多治療的機會。

 

既然叫做“ CDK 4/6抑制劑”，就表示是抑制CDK4/6這個“東西”。那麼，什麼是CDK4/6呢？其實這是CDK4，CDK6兩種蛋白質。簡單說，正常的器官長到一定大小，就該停下來了，不會再長。癌細胞就是一個停不下來的壞東西，它不斷地在“細胞分裂”，從一個變兩個，兩個變四個…，或快，或慢，就是停不下來，CDK 4/6正是促進細胞分裂週期的重要蛋白質。所以，抑制CDK 4/6的作用，就像在踩煞車，有機會讓癌細胞的成長慢下來，抑制腫瘤變大並促進腫瘤細胞死亡。

 

在細胞實驗發現，賀爾蒙接受器陽性的乳癌細胞，特別依賴CDK4、CDK6，藉由阻斷這兩個酵素，可以讓細胞停止分裂與成長。研究顯示，CDK4/6 抑制劑對乳癌細胞株有很好的活性，尤其當與內分泌治療藥品併用時。目前已經有三種CDK4/6 抑制劑通過美國政府核准，分別是Palbociclib (Ibrance， 愛汝適)，  Ribociclib (Kisqali， 擊癌利)， 以及Abemaciclib (Verzenio)。其中愛汝適及擊癌利已經在台灣經過衛福部核准上市，但健保尚未給付，仍需自費。

 

這三種新藥，近幾年已累積相當多的臨床試驗成果，讓我們很清楚定位這些藥物的使用時機，療效，所搭配藥物以及副作用的處理。

 

晚期乳癌，包括一來就醫就是晚期，或是在完成抗賀爾蒙治療後又復發，這時使用的藥物叫“第一線”治療。此時，使用CDK4/6抑制劑，合併使用芳香環酶抑制劑，所得到的療效，遠比單獨試用芳香環酶抑制劑來得好，也比使用化學治療來得好。以愛汝適為例，它的第一線臨床試驗，命名為PALOMA-2， 結果顯示， 第一線治療使用愛乳適和復乳納在HER2陰性及荷爾蒙接受體陽性的晚期乳癌病人， 有超過四成病患腫瘤可以縮小，這些病患其無疾病惡化存活期(progression free survival， PFS) 為27.6 個月， 比起使用安慰劑加復乳納的對照組增加超過十個月以上的控制時間。類似的結果也在擊癌利的臨床試驗上MONALEESA-2看到。最重要的是，這些藥物的組合，對晚期乳癌病患的療效，是一面倒的勝利。也由於效果很好，可將化學治療的使用時機更往後挪，所以成了目前在晚期乳癌病患第一線治療的最佳選擇。也因此，美國及台灣的食品藥物管理局都同意Palbociclib/Ribociclib與letrozole(例如復乳納)合併使用，用於賀爾蒙接受器陽性／HER2陰性晚期停經後乳癌病人的第一線治療。

 

那麼，停經前的病人可不可以用呢？另外有一個臨床試驗叫做MONALEESA-7，就是針對停經前病患，給予抑制卵巢功能的藥物，造成停經，再使用擊癌利與芳香環酶抑制劑，成果也一樣好。

 

用在晚期乳癌第一線，效果很好，那如果病患之前已用過類似復乳納的藥物，但仍惡化或很快復發，CDK4/6抑制劑有沒有效呢？這就是所謂“第二線”治療的使用時機。同樣的，CDK4/6抑制劑再次展現了驚人療效。在以愛乳適為主角的PALOMA-3 也顯示合併使用愛乳適與Fulvestrant (Faslodex， 法洛德) 於二線治療HER2陰性及荷爾蒙接受體陽性的轉移性乳癌病人， 雖然只有一成病患腫瘤會縮小，但整體來看有三成病人可控制住，而這些病患可控制住的時間達9.2 個月， 比起對照組使用安慰劑加法洛德的3.8個月也延長一倍以上。類似的效果倍增的結果，也可見於尚未在台灣上市的Abemaciclib。所以美國食品藥物管理局同意Palbociclib/Abemaciclib與Fulvestrant (Faslodex， 法洛德)合併使用，用於賀爾蒙接受器陽性／HER2陰性，先前已接受過荷爾蒙治療但疾病惡化的晚期停經後乳癌病人的第二線治療。

 

綜合前面介紹，我們可以再次感受到時代進步的力量，將以往需化學治療介入的時機點，不斷地往後挪，甚至可以延緩到兩年以後。

 

CDK4/6抑制劑這類藥物最大的優點，除了效果很好外，因為是口服，所以使用方便，也沒有一般化學治療常見的噁心，嘔吐，落髮，黏膜破損等副作用，在腫瘤縮小，存活時間延長的同時，也能兼顧病患的生活品質。但比較困擾的是一樣會造成白血球低下的情況。其次腹瀉，倦怠都是常見的副作用，所以劑量的調整，尤其是在剛開始使用的時候，需特別注意。也因此使用初期需多次回診及抽血檢查，以調整使用劑量。根據國外的經驗，絕大部分的病患在適當的處置後都可以接受以CDK4/6抑制劑為主的治療。當然價錢是目前最大的障礙，所以雖然在歐美，CDK4/6抑制劑可能已是目前最標準的第一線或第二線治療的選擇，但在台灣，能負擔的病患並不多。其次，也要再次強調，目前適用的病患必須是HER2陰性，荷爾蒙接受器陽性，已經停經的晚期乳癌病人。所以使用前要與醫師溝通是否適用，服用方式以及可能發生的副作用。