T細胞淋巴癌診斷時，平均年紀約55歲以上，男性居多，普遍對藥品治療反應不佳或短暫，長期預後差。依美國國家癌症資訊網 2017年治療指引，第一線治療以化療藥物CHOP為基底作為治療組合 (癌德星cyclophosphamide、小紅莓doxorubicin、敏克瘤vincristine、類固醇prednisolone) ，再視病人狀況決定是否加上其他藥物（如抑特癌etoposide等），即使是這樣標準劑量的化學治療，治療完全反應率 (complete response rate) 僅3成到5成之間，且難以維持長久的療效，經過一段時間就可能會復發，五年存活率僅三成左右。 若T細胞淋巴癌進展成頑固型或一旦復發後，存活期更差，原有的二線救援藥物，如多種化療藥物的治療組合ESHAP (抑特癌etoposide、類固醇methylprednisolone、賽德薩cytarabine、鉑帝爾cisplantin) 等，在六十五歲以上的病人，往往副作用過大，反而影響存活率。倘若病人較年輕且體力硬朗，為尋求長期存活的機會，往往需要進行自體或異體造血幹細胞移植。

 

服瘤停 (Pralatrexate)：美國FDA第一個核准用於治療復發或頑固型周邊 T 細胞淋巴癌

有鑑於臨床需求迫切性，美國FDA於2009年9月加速通過pralatrexate之審核，成為第一個核准用於復發或頑固型周邊 T 細胞淋巴瘤之單方化療藥品。在台灣，pralatrexatre則於2014年取得藥證上市，商品名「服瘤停（Folotyn）」。

 

服瘤停的藥理機轉

服瘤停是一種新型葉酸拮抗劑，相較傳統化療藥物，不但進入癌細胞內的效率增加，且能增長作用時間。對比同樣是葉酸拮抗劑的methotrexate，因為服瘤停pralatrexate與還原葉酸載體 (reduced folate carrier) 親合性較佳，能以較高效能進入腫瘤細胞內，接著被folylpolyglutamate synthase (FPGS) 結合成大份子，使其更易於腫瘤細胞內滯留，進而抑制雙氫葉酸還原酶 (dihydrofolate reductase)，腫瘤細胞將因無法合成DNA而走向凋亡。

 

服瘤停的給藥方式與代謝排出

服瘤停每次給予劑量，為每平方米體表面積30毫克(30 mg/m2)，由靜脈給予3-5分鐘即可，每星期給一劑，連續給予6週後，休息1週，以七週為一個療程，另須補充葉酸與維生素B12。

 

約有67%的服瘤停在血液內會和血漿蛋白質結合，藥品在體內的半衰期約為12-18小時，在多次注射之後，並未發現藥品蓄積在體內，研究顯示服瘤停並非經由肝臟代謝，而有34%原型由尿液排除。根據2016年美國最新建議，嚴重腎功能不全者，建議調降一半劑量 (15 mg/m2) 。

服瘤停的主要臨床試驗
PROPEL臨床試驗
PROPEL屬第二期國際性多中心臨床試驗，僅有單一用藥組的研究，主要研究目標為腫瘤反應率，次要研究目標為療效維持時間，無惡化存活時間，以及總存活期。
此臨床試驗共收治了115位病人，其中有109位病人的資料可供客觀評斷療效。用藥劑量如前所述，為每星期每平方米體表面積給予30毫克的服瘤停，每個星期一次，連續打6個星期後，休息一個星期，以7個星期為一個療程，除非疾病惡化或是病人出現無法接受的藥品副作用，否則治療不中斷。此試驗之病患多已接受過多重化療，其中一半已接受過三線以上藥品治療失敗，即使如此，整體腫瘤反應率仍達29%，其中12個人達到腫瘤全部消除，20個人達到部份腫瘤消除，另外有21人達到疾病穩定控制，平均腫瘤反應維持時間為10.1個月，平均無惡化存活時間為3.5個月，平均總存活期為14.5 個月。有23%的病人因為副作用而退出治療，最常見的嚴重副作用為血小板低下 (32%)，口腔黏膜炎(22%)，中性球低下 (22%)，以及貧血 (18%)。 

 值得一提的是，試驗中有15位病人在接受服瘤停之前，有接受過傳統的多重化學治療CHOP，服瘤停為其第二線治療藥品，這一族群的腫瘤反應率可達47%，腫瘤反應維持時間為12.5個月，對照其他族群第二線使用ICE、DHAP等傳統化療組合腫瘤反應率僅為33%，這樣的成績，使得服瘤停當作幹細胞移植之前的引導治療，不僅可以增加病人可以接受幹細胞移植的機會，也間接改善病人移植後的長期存活。

 

日本 (亞洲人)臨床試驗

日本於近期發表服瘤停第一/二期該國多中心臨床試驗，第一期試驗目標為評估日本人之藥品合適劑量與藥品安全性，劑量用法如同PROPEL試驗 (30 mg/m2連續給藥六個星期，休息一星期，是為一個療程，直到疾病惡化或是有無法接受的副作用為止)，三名第一期病患使用之療效及安全性良好。第二期試驗納入22名病患以進一步探討長期療效，最終分析20名病患的結果，9名病患腫瘤達到部分甚至完全消除，反應率為45%，且有反應者皆在第一療程即可看出效果，試驗收錄T細胞淋巴癌之各亞型的反應皆一致有效，平均無惡化存活期為150天，平均總存活期在試驗發表時仍持續存活，因為這樣的成績，服瘤停隨即於2017年8月，在日本上市。此試驗中，最常見的嚴重副作用為淋巴球低下 (52%)、血小板低下 (40%)、白血球低下(28%)、中性球低下 (24%)、貧血 (20%)，以及口腔黏膜炎 (20%)。 

 

總結

新型葉酸拮抗劑「服瘤停Pralatrexate」於臨床試驗中效果良好，單一藥品使用注射3-5分鐘即可，既免除傳統多種化療藥品組合，降低給藥的複雜度、減少需住院給藥密切監測之麻煩，提供復發或頑固型T細胞淋巴癌病患之治療新選擇。