前言

肺癌是長年盤據台灣致死率首位的惡性腫瘤，近十年，因為艾瑞莎、得舒緩、妥復克等作用於表皮生長因子受器(EGFR)的標靶藥物的開發與應用，使得許多末期病患的存活獲得大幅改善。但許多病人在經藥物治療後，其腫瘤細胞會產生基因突變，使得腫瘤細胞對原先的標靶治療失效；故如何能找到適切對抗這些抗藥性突變的藥物，便是臨床上一個重要的課題。

 

此次與大家分享的新藥--泰格莎便是針對EGFR最常出現的抗藥性突變T790M所研發出來的第三代抑制劑，目前已經多個大型臨床實驗證實泰格莎在使用第一線標靶藥物（如艾瑞莎等）後產生T790M突變的病患能提供顯著的疾病控制，這樣突破性的發展實為許多肺癌病友的福音。

 

案例分享陳女士在三年前因為咳嗽、血痰與下背痛求診，後經切片證實為第四期肺腺癌並多處骨轉移，腫瘤基因分析發現有EGFR L858R的突變，經與醫師討論後開始使用艾瑞莎作為第一線治療。開始使用艾瑞莎後，陳女士明顯感受到背痛緩解，後續的電腦斷層追蹤亦顯示腫瘤有顯著的縮小。但在艾瑞莎使用了兩年後，陳女士發現下背痛、氣喘等症狀又開始變得頻繁並加劇，經一系列影像診斷發現腫瘤有惡化現象，為了多了解疾病惡化的原因，陳女士接受了再次的切片與血液的檢查，基因分析發現在她的腫瘤與血液中均有另一個EGFR T790M的突變，故在與醫師討論後開始使用泰格莎治療，數週後，陳女士明顯感受到症狀改善，後續影像檢查等均顯示她的疾病再度獲得控制。

 

在台灣，每年約有一萬兩千多位新診斷的肺癌病患，其中，有六成的病患如同上文所描述陳女士一樣，在肺癌確診時就因已發現有轉移性病灶，故無法接受開刀治療。在過去，這些第四期肺癌病患常因病況發展迅速，預後通常不佳，但近幾年，因為各樣治療的蓬勃發展與分子生物學的進步，使得臨床醫師更精確瞭解每位肺癌病患的致癌機轉，進而能在各樣『標靶治療』、『化學治療』與『免疫治療』的藥物中為每位病患選擇適切且『個人化』的治療處方，大幅提升了肺癌的治療效果，顯著的改善了肺癌病患的預後。

 

瞄準『油箱』的治療--表皮生長因子受器抑制劑之標靶藥物

表皮生長因子受器(EGFR)是上皮生長因子接受器家族的第一個成員，在肺癌與許多其他不同癌別的癌細胞都有過量表現的現象，而這些出現在癌細胞細胞膜上的EGFR就如同癌細胞存活的開關，一旦接受到特定刺激訊息，便會引起一連串的連鎖反應，引發許多與癌細胞生長、惡化與轉移等生物訊息，使得腫瘤惡化，而這樣的特性也開啟了以EGFR為作用標的的『標靶藥物』研究。

 

自二十世紀初開始，EGFR抑制劑的成功開發與運用使得肺癌的治療跨入了一個嶄新的階段。目前已有第一代EGFR抑制劑艾瑞莎(Gefetinib, Iressa®)、得舒緩(Erlotinib, Tarceva®)，第二代的的妥復克（Afatinib, Giotrif®），與本文主要介紹的第三代EGFR抑制劑泰格莎（Tagrisso®, Osimertinib, AZD9291）。

 

這些藥物的作用均是抑制EGFR與下游訊息物質作用的酪胺酸激酶(tyrosine kinase)的功能，後續的研究發現如在這段酪胺酸激酶的區域出現特定的突變，會決定病人對於這兩個藥物的敏感度。其中，以外顯子19缺失(exon 19 deletion)與在外顯子21 L858R的點突變最為常見，也對第一代與第二代的EGFR抑制劑效果最佳。值得注意的是，亞洲病患約有四成的非小細胞肺癌病患能偵測到有EGFR突變，此盛行率較歐美病患高出二至三倍，故有較多的病患可能可以受惠於這樣的標靶治療。

 

平均而言，有近六成具有EGFR突變的病患在接受艾瑞莎或得舒緩藥物治療後，疾病可獲得控制，如同我們前文提到的陳女士，這些病患在用藥後，能感受到與腫瘤相關的症狀，如疼痛、喘與疲憊等會快速地得到改善。相較與接受傳統化學治療，這些具有EGFR突變的病患在第一線接受標靶藥物治療可有較好的機會使其腫瘤縮小，且這樣藥物對於疾病控制的時間也較長，病患接受艾瑞莎或得舒緩的中位無惡化存活期有九到十一個月，較化學治療所能提供的六個月有顯著的差距。而第二代的妥復克更是拉大與化學治療的差距，根據數個臨床試驗，帶有外顯子19缺失或L858R突變的病患，第一線使用妥復克的可達到13.6個月的中位無惡化存活期，甚至在外顯子19缺失的病人其中為總存活可達33個月，比起第一線接受化學治療的病人多了整整快一年。

 

雖然前兩代的EGFR抑制劑已為肺癌的治療帶來劃世紀的突破，但大部份的病患在經過一段時間的治療後，其癌細胞會對該治療產生抗藥性，使整體疾病惡化。根據目前的研究，病患對EGFR抑制劑產生抗藥性有許多不同的機轉，其中最常見的便是出現在外顯子20 T790M的點突變。為了解決這樣抗藥突變，第三代EGFR抑制劑設計的重點便是能抑制帶有T790M突變的癌細胞，同時亦希望能減少對於原生型（wild type）EGFR的抑制作用，以減少因藥物而起的副作用。目前有泰格莎、rociletinib等藥物進入後期的臨床試驗，接下來，我們將針對已獲核准的泰格莎做詳盡的介紹。

 

泰格莎的臨床治療效果
如前述，泰格莎是第一個獲得上市的第三代的EGFR抑制劑。相較與第一與第二代的EGFR抑制劑，泰格莎除了對於exon 19缺失與L858R等常見的EGFR突變有相當的抑制效果外，泰格莎更可以有效的抑制具有EGFR T790M突變的癌細胞。根據有關於泰格莎目前已發表的兩個大型的臨床試驗-AURA和AURA 2，泰格莎可以有效的抑制帶有T790M突變非小細胞肺癌的生長，約有六到七成的具有病人在使用泰格莎可以達到疾病完全或部分緩解，且此治療的耐受性相當好，因治療而起的嚴重副作用出現的比約5-6%。這樣好的治療效果使得泰格莎迅速的於2015年在美國獲得核准於臨床上使用，而台灣食藥署也在2016年年底核准了泰格莎的藥證，目前病友已經可以經由醫師處方使用此藥物。接下來我們將仔細來看看這兩個有關於泰格莎的臨床試驗：

 

AURA是第一個在人體上使用泰格莎的臨床試驗，當初的試驗設計分為兩部分，第一部份主要是了解泰格莎各個劑量的耐受性，參與此部分的病人被分派至五個不同劑量的試驗組別，每天接受20-240毫克的泰格莎，第二部分的病人則是在確認各個劑量組別的安全性後收入，主要是藉此了解各個劑量的療效，協助選出最適於後續臨床使用的劑量。

 

本試驗在全球總共收案了253人（第一部份是31人，第二部份是222人），值得注意的是因為此試驗並沒有限定收案病患必須具有EGFR T790M突變，故在這253人中有近四成的病人是不具有或不能被確定具有T790M突變的。總和所有劑量組別，泰格莎的治療可達84%的疾病控制率，若只分析確定帶有T790M突變的病人，則疾病控制率可高達95%。AURA試驗的驚人成效在後續AURA-2試驗再次的被證實；此試驗在全球一共收案了472經第一線使用EGFR抑制劑後產生 T790M突變的非小細胞肺癌病患（其中有四成的病患具有腦轉移），試驗結果顯示泰格莎治療的疾病控制率可達92%（甚至有3％的病人可達疾病完全消失），若病人在泰格莎治療後有達到部分緩解以上的病患，其平均反應期11.4個月，且平均腫瘤可以縮小一半以上，四分之三的病人可以因為泰格莎的治療獲得症狀上的減緩與生活品質的改善。

 

泰格莎治療的副作用與艾瑞莎等EGFR抑制劑相似，最常見的副作用是腹瀉與皮疹，33-47%的病人在AURA與AURA-2試驗中均曾出現程度不等的腹瀉，而皮疹則約40%，另外，噁心與食慾降低亦出現在21-22%的病人，但大部份的病人的副作用均可利用其他藥物減緩，因副作用而需要減低泰格莎劑量或者是暫停泰格莎使用的僅有6-8%。在所有副作用中，比較需要注意的嚴重副作用是肺部間質化病變、心電圖出現 QT間隔延長與白血球降低，出現的比率約在百分之一左右，故所有的病友若接受泰格莎治療，需配合醫師定期追蹤胸部x光、心電圖與血液分析檢查，若有任何不適也應立即與醫師反應，以便及時處理。

 

結語

泰格莎是目前第一個能有效抑制EGRF T790M抗藥性突變的小分子藥物，為產生這樣抗藥突變的非小細胞肺癌病人提供相當良好的疾病控制。藉著本文，與各位關心肺癌的朋友一起回顧了EGFR抑制劑在這十幾年的進展，肺癌是一個相當異質化的疾病，展望未來，我們希望能奠基於分子醫學的進步，了解每位肺癌病患不同的『生物印記』，精準的抑制各種不同致癌機轉，藉此提升疾病控制的機會，並且降低因治療而起的副作用，為每位病患帶來新的治療希望。