非特定性周邊性T細胞淋巴瘤介紹
根據台灣國民健康署歷年來的統計，最新官方公布民國100年至102年的統計數字顯示，十萬人中約有13.7人會產生新的淋巴瘤，淋巴瘤可以大致區分為何杰金氏淋巴瘤與非何杰金氏淋巴瘤，而非何杰金氏淋巴再區分為B細胞淋巴瘤與T細胞淋巴瘤兩類，T細胞淋巴瘤約佔非何杰金氏淋巴瘤的10-15%，裡面比例最多的就是非特定性周邊性T細胞瘤可以淋巴瘤(peripheral T cell lymphoma)，約佔T細胞淋巴瘤的1/3，T細胞淋巴瘤除了非特定性周邊性T細胞淋巴瘤還包含鼻型及其他結節外NK/T細胞淋巴瘤(nasal NK/T cell lymphoma)，皮膚型T細胞淋巴瘤，血管免疫芽細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma)，退行分化性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)等。
T細胞淋巴瘤的臨床特徵包括好發於老年人，診斷時年紀約在60歲，男性居多，對化學藥物治療反應不好，疾病預後不良，非特定性周邊性T細胞淋巴瘤診斷後平均存活約1-3年。其對化學治療完全反應率(complete response rate)在3成到6成之間，而且無法維持長久反應的時間，經過一段時間就會復發。
其預後可以用國際預後分數指標(international prognostic index, 簡寫IPI)來作分析，包含五個變數：年紀大於60歲，是否為第三期或第四期，乳酸脫氫酵素(lactate dehydrogenase, LDH)是否有上升，日常生活活動功能(Easteran Cooperative Oncology Group performance status)介於2到4分之間(量表介於0分到4分之間，分數越高活動力越差)，超過1個淋巴結的疾病侵犯，每個情況若是出現就給予1分，最高5分，最低0分，若是國際預後分數指標0-1分預後最好，五年還有56%的人可以存活，相反地，國際預後分數指標分數若是落在4-5分，五年只剩11%的人可以存活。
目前非特定性周邊性T細胞淋巴瘤並沒有標準的第一線化學治療處方，大部份的治療想法來自於B細胞淋巴瘤，例如像是包含小紅莓的處方: CHOP(癌德星cyclophosphamide, 小紅莓doxorubicin，敏克瘤vincristine，類固醇prednisolone)，即使是這樣高劑量的化學治療，五年存活率也只有37%。但是即使用更強的化學治療，甚至加上自體幹細胞移植的效果依然無法維持長時間的緩解。
服瘤停機制
所以近幾年，美國食品藥物管理局陸續的核準三個藥物治療T細胞淋巴瘤，服瘤停pralatrexate, romidepsin, 和brentuximab vedotin。
Paratrexate 的藥理特性
在1970年代，科學家發現在腫瘤細胞上會大量表現一種叫「還原葉酸載體(reduced folate carrier)」的蛋白質，所以腫瘤細胞可以大量攝取葉酸，以確保不缺乏細胞分裂需要製造大量去氧核醣核酸(DNA)的原料。科學家在瞭解這件事就致力於發展可以比葉酸更容易經由還原葉酸載體進入腫瘤細胞的化學藥物，而造成腫瘤細胞的死亡。於是在1990年代找到服瘤停這個藥物。
服瘤停屬於抗代謝類藥物，作用機轉為抑制葉酸的代謝，所以與易滅得庇注射液(methotrexate)作用機轉類似，其可以經由還原葉酸載體進入正在大量增生的腫瘤細胞內，因而干擾正常葉酸的代謝，並抑制雙氫葉酸還原酵素(dihydrofolate reductase)而達到抑制去氧核醣核酸的形成，腫瘤細胞沒有辦法製造去氧核醣核酸就會無法繼續增生而凋亡。
服瘤停給藥與代謝
服瘤停由點滴經靜脈給予，每個禮拜給一劑，連續給予6個禮拜，再休息1個禮拜，七週為一個循環，每次給予劑量為每平方米體表面積30毫克(30mg/m2)，在血液內約67%的服瘤停會和血漿蛋白質結合，藥物在體內的半衰期約為12-18小時，在多個循環注射之後，並不會發現藥物累積在體內 ，主要藉由肝臟的細胞色素P450 (cytochrome P450)代謝系統或是葡萄糖醛酸酶(glucuronidase) 所代謝。
服瘤停臨床試驗
PDX-02-078臨床試驗
服瘤停最早在淋巴腫瘤的第一/二期臨床試驗為PDX-02-078，起始劑量為每平方米體表面積135毫克，因為造成嚴重的口腔潰爛，所以改為每個禮拜一劑，連續給予3週，休息一週，並且在治療的同時補充維他命B12和葉酸。在這個臨床試驗發現在劑量為每平方米體表面積45毫克的時候會有最大毒性，因此將可承受最高劑量調整為每平方米體表面積30毫克, 腫瘤反應(objective response rate)為31%。因為在臨床試驗時發現T細胞淋巴瘤的反應率特別好，所以作了第二個臨床試驗PROPEL。
PROPEL臨床試驗
PROPEL研究屬第二期臨床試驗，只有實驗組，沒有對照組，國際性多中心的研究，主要研究目標為腫瘤反應率，次要研究目標為反應維持時間，無疾病存活率，和總存活期。
共115個病人被納入臨床試驗，其中的109位病人的資料可以被評估。劑量為每禮拜每單位平方公尺給予30毫克的服瘤停，每個禮拜一次，連續打6個禮拜休息一個禮拜，7個禮拜一個循環，直到疾病惡化或是有無法接受的藥物副作用，腫瘤反應率為29%，12個人達到腫瘤全部消除，20個人達到部份腫瘤消除，另外有21人達到疾病穩定，平均腫瘤反應維持時間為10.1個月，平均無疾病存活時間為3.5個月， 平均總存活期為14.5 個月。有23%的病人因為副作用而退出治療，大部份為口腔炎，血小板低下，不過有8個病人在最後一劑服瘤停的三十天內死亡，其中七位因為疾病惡化，另一位因為心肺衰竭。最常見的嚴重副作用為血小板低下(32%)，口腔黏膜炎(22%)，中性球低下(22%)，以及貧血(18%)。
另外有15位病人在接受服瘤停之前有接受過傳統的化學治療CHOP，所以服瘤停為第二線治療，這一族群的腫瘤反應率為47%，腫瘤反應維持時間為12.5個月，這樣的成績被認為可以當作自體幹細胞移植之前的引導治療，以增加病人可以做自體幹細胞移植的機會。
其他服瘤停臨床試驗
目前也有一個第二期的臨床試驗發表，關於在非特定性周邊性T細胞淋巴瘤使用第一線化療藥物癌德星cyclophosphamide，醫百幸注射劑etoposide, vincristine 敏克瘤，類固醇同時加上服瘤停(CEOP-P)，若是病人在接受4次化學治療之後腫瘤有全部消除或是部份消除，則會再做鞏固性的幹細胞移植。
共有33位病人進入臨床試驗，屬於第二期至第四期，21位病人(68%)屬非特定性周邊性T細胞淋巴瘤，8位病人(24%)屬血管免疫芽細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma)，4位病人(12%)屬退行分化性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)，61%的病人的疾病屬第四期，46%的病人國際預後分數指標屬於中高危險或是高危險群。
治療結果顯示有17位病人(52%)可以達到臨床上腫瘤完全消除，其中有15位病人(45%)，包括12位臨床上腫瘤完全消除及3位臨床上腫瘤部份消除的病人接受完化學治療之後再接受幹細胞移植可以達到100%維持腫瘤完全消除達二十一個月，兩年無疾病存活率為39%，兩年總存活率為60%。嚴重的副作用包括貧血(27%)，血小板低下(12%)，中性球低下發燒(18%)，口腔黏膜發炎(18%)，敗血(15%)，腎功能變差(12%)，肝功能變差(12%)，但是作者認為這樣的處方跟傳統的化學治療(CHOP)比較起來並沒有比較好。
目前也有許多臨床試驗在看服瘤停與其他化學藥物治療合併使用的療效，例如對復發/治療無效的B細胞或是T細胞非何杰金氏淋瘤使用服瘤停和健澤一起使用.
另外一個第三期隨機臨床試驗對於已經接受過第一線化學治療CHOP的非特定性周邊性T細胞淋巴瘤的病人，接受第二線服瘤停的治療，此試驗的目的在測試使用第二線服瘤停在化學治療CHOP之後是否可以延長腫瘤反應的時間與存活期。
另一個第一/二期臨床試驗將服瘤停與西達本胺(romidepsin)併用於復發/治療無效的淋巴瘤，目前臨床試驗尚無發表結果。
除了剛剛提及過的副作用外，服瘤停也會有2.1%的病人有嚴重的皮膚副作用，包括皮膚去角質，潰爛，及毒性上皮壞死，甚至有可能造成死亡。
服瘤停各國適應症
美國食品藥物管理局於2009年允許服瘤停上市治療復發或無效的非特定性周邊性T細胞淋巴瘤，最主要的依據為PROPEL研究中的主要目標反應率有達到預期的效果，但是PROPEL研究屬第二期試驗，而且實驗設計非雙盲對照研究，所以美國食品藥物管理局也要求上市後還是需要再做隨機分派對照臨床試驗(randomized control study)，另外服瘤停也在表皮T細胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma, 如蕈樣肉芽腫mycosis fungoides，或是塞扎裡綜合徵sezary syndrome) 拿到適應症。
歐洲人類醫療委員會(Committee for Medicinal Products for Human Use)則認為PROPEL研究的證據力不足，所以沒有通過服瘤停的適應症。台灣衛生福利部則通過服瘤停的適應症，規定服瘤停適用於治療復發或頑固型周邊T細胞淋巴瘤，指出此藥可以改善腫瘤反應率，但目前沒有資料證實無惡化存活期或整體存活期等臨床效益。
