編者按：癌症形成的原因有多種假說機制，包括傳統的多重基因突變理論、新的癌症幹細胞理論等。每種理論均有豐富的科學研究證據支持，這也可能意味著每種癌症的成因未必相同。本期由中研院的學者提出一個新的理論機制，內容頗為有趣，也有科學證據支持，值得與讀者分享。隨著癌症成因相關的不斷研究，未來的抗癌治療及防癌方針，應是充滿希望。

癌症是現代之流行病，是生物學的難解之謎，是現代醫學的一大挫敗。雖然目前在基因醫學上有長足的進步，但一切以基因來解釋，並不能完全說明癌症的生物現象，現在基因突變論，用抑癌基因被抑制(消減)及致癌基因被過度活化只能解釋約15-20%的癌症。美國的佛吉斯坦教授提出APC DNA修補基因→RAS致癌基因→P53抑癌基因的模式解釋大腸癌，其檢視極多的臨床樣本，理論架構完整，但仍無法解釋所有的大腸癌現象。而且以一個基因突變率：百萬分之一來計算，P53是在最末期癌症時才發生突變。若癌症涉及二個基因突變(包括：致癌共因，抑癌基因，修補基因，血管生成基因，轉移基因等等)，其機率非常之小。敞人苦苦思索，參照論文及各醫學書籍，想提出一個新模式來解釋癌症，希望前輩師長同學能予以不吝指正。

癌症分為兩種，固態腫瘤(Solid Tumor)如(大腸癌、肝癌、肺癌、乳癌)以及血液腫瘤(Hematologic Tumor)如(淋巴癌、白血症)。血液腫瘤目前藥物有很大進步，但固態腫瘤目前的治療預後仍不佳。這篇「報告」即討論固態腫瘤，以大腸癌提出一個新致癌模式。癌細胞都有染色體不穩定之現象，正常的細胞染色體有完整的雙股DNA基因。固態腫瘤與血液腫瘤的分別，在血液腫瘤常有染色體移位現象(Chromosome translocation)，固態腫瘤與血則有單套形(Aneuploidty)。正常的細胞染色體有完整的雙股DNA基因，所謂的單套形(Aneuploidty)是指染色體雙股中，常有單股DNA的大段缺失，這導因於染色體在有絲分裂時，沒有均勻分配到兩個子細胞，造成「有失」「有得」之現象。 這種現象最重要的原因是「中心體」(Centrosome)的增生，因為中心體的增生(變大成斷裂)，使得已複製的染色體在有絲分裂時，被不均勻的拉向三處成四處，而使染色體分裂的不均勻，有人認為中心體受到基因完全調控，但實驗抑制基因其合成下，中心體仍可複製分裂，並可連續分裂數代才止。另外，在「自然細胞生物學」雜誌指出，中心體的複製其實由中心體自己的內在調控。有人發現某些基因可影響中心體複製，但實驗發現，不同癌病變似有不同套的中心體控制基因被改變，中心體與基因間確有協同作用，但其中牽涉的基因數太多。根據一項數學模式預測癌發生之理論，癌細胞的單套性發生在基因突變之前較為可能，因為若染色體變成了單套性，則染色體之單股就缺乏利用另外互補的一股來做修補的能力，於是易被外界影響而產生突變或異常甲基化(甲基或去甲基化)。另外，證據顯示中心體在細胞的運動扮演控制的角色。

所謂的中心體(Centrosome)-微小管(Microtubule)-肌動蛋白(Actin)的細胞骨架系統，控制細胞固態在培養皿上，另外，肌動蛋白與微小管在細胞的遷移運動扮演重要角色，細胞藉著肌動蛋白滑動與微小管動態變化而運動，細胞運動時，由中心體分佈兩極誘使染色體向兩邊分裂。目前的基因理論並無法完美說明癌細胞的兩大特性一接觸抑制喪失，即細胞在培養皿中移動時若擠到另一細胞，並不會停止生長，而會爬上去繼續分裂成長，個人認為中心體應扮演關鍵角色，所謂的「固態腫瘤」，乃指本因不會動的上皮細胞等，再獲得移動之態力，我們應認為這應與中心體增加活性有關。所以，癌細胞的發生乃由兩項變化變生，中心體增活及染色體不穩定致基因變化。許多證據均顯示在抑癌基因P53突變之前，就有中心體的變化；甚至在許多原位癌就可偵測到中心體在基因突變之前之增加或變大，所以，個人假說中心體變化可能在癌發生前扮演角色。顯微鏡觀察癌細胞，也常發現細胞分裂中，有多中心體伴隨Spindles之多形性(三極或四極)，證據也指出，染色體的單套性發生之機率也比抑癌蛋白P53等突變之機率為大，使得中心體變化在基因變化前之機率為大。雖然有論文提出P53之基因剃除鼠(該鼠有易產生多發腫瘤之情形)中，中心體之增加現象。但是，該基因剃除鼠之纖維母細胞中，只有10%-30%細胞有中心體異常，中心體之增加不能完全由P53解釋。且根據佛吉斯坦教授檢視極多臨床樣本，P53是在最末期癌症時才發生突變，其時序性可幫助我們了解較正確之理論。

在化學致癌理論中，把致癌物分成了激發物(initiator)及促進物(promoter)，研究發現激發物必在促進物之前，這些物質大都有親電子性，對基因子蛋白質均有攻擊力，所以早期研究員有些困惑。若大膽假設激發物產生中心體變化而促進物產生基因突變，則可較完美的解釋此現象。石棉的致癌即為一例，石棉不導致基因突變，但其會干擾中心體-微小管系統，故是肺癌及肺間皮瘤之強力致癌物。另外，某些激發物兼促進物，可能是一次直接影響中心體及基因，放射線即為一例，研究顯示放射線不但能使基因突變也能使中心體增生，所以放射線為強致癌物質。

在此模式中，另一個重要角色是單核球(Monocyte)，單核球是體內免疫細胞之一，其具有融合成巨細胞(Giant cell)之能力，原可能是為了吞噬較大抗原。但是，單核球有可能錯誤的與其他細胞融合，而導致癌症之發生與轉移。若以大腸為例，當大腸內有過多的脂肪酸產生，則可能產生過多的白三烯素(LTX)或前列腺素(PGE2)，此二物質均為強力之驅化物質，使得單核球向大腸移動，單核球在某些狀態下(可能是某些油脂促進細胞融合)可能會與大腸上皮細胞融合，如此就產生了一個染色四套體及多餘之中心粒，研究發現，在四套體(tetraploidy)情況下，哺孔類細胞並無檢查點(check-point)意味細胞可繼續分裂而不會凋亡，其子細胞即可能帶有多餘之中心體以及與單核球交換之基因，當單核球本來要被指派往大腦、肝及肺成為巨噬細胞時，卻在途中不小心與大腸上皮細胞融合，產生了前癌細胞(假設)。為何癌症喜歡轉移到腦、肝、肺，乃因這些器官內分佈體內巨噬細胞之三大族群-微膠細胞(Microglia)，古伯佛細胞(Kupffer cell)，以及肺泡巨噬細胞，這些Monocyte應有Homing receptor以到達目的地，所以癌症常轉移至某些器官，是癌細胞不得不如此。

其他器官沒有單核球(巨噬細胞)浸潤嗎？其實也有，如心臟的單核球多位於心包膜，故轉移至心的單核球，會先轉移至心包膜，再轉移至心臟實質，此亦幫助證明此一假說，腹腔及肋膜腔轉移亦可由此理論說明。但是癌細胞最常轉移之處乃為淋巴與骨骼，癌轉移之淋巴仍因其帶有免疫細胞之Homing receptor或Chemokine receptor(返回驅化受體)，在自然雜誌已有證明，為何到骨頭去？乃因骨頭釋出遊離鈣，來吸引癌細胞前往(假設)鈣是細胞主要動能之一，在白三稀素、前列腺素(PGE2)之協同作用下可使細胞移動，此為體內吞噬細胞(如單核球)等能移動的一個原因。在大腸癌的研究發現，給予阿司匹靈能預防三成的大腸癌發生，而飲食含的油脂越高(包括飽和及不飽和脂肪酸)，越易產生癌症，乃因為阿司匹靈可抑制前列腺素、白三稀素發生。另外，許多癌症會分泌一種副甲狀腺相關激素(PTHrp)，此激素類似副甲狀腺素，可使得骨頭放出游離鈣，常使癌病患在高血鈣狀態，更因此使得癌細胞發生轉移，造成骨溶化病變(Osteolytic change)。Harrison內科學提過鈣拮抗劑與鈣離子通道阻斷劑確可增強化療藥效。不過用鈣、前列腺素等來刺激癌細胞移動乃為假設，而癌細胞轉移至骨頭之另一可能是癌細胞與前蝕骨細胞(Osteoclast precursor)融合，則需再進一步在實驗室證明。

個模式顯示，單核球與大腸上皮細胞之錯誤融合，即可能產生癌症，而單核球有一特性，喜歡找同類融合，所以融合一次之後，使得下次再融合之機率就更加了。這個單核球假說亦可說明為何有癌細胞有早期微轉移現象(Micrometastasis)。以前有位丹麥科學家費比格，用寄生蟲來誘導小鼠癌症發生而得諾貝爾獎，但後人則少能重覆其實驗，若其發現為真，則可能是慢性發炎使單核球與小鼠大腸細胞產生錯誤融合。

知道機制之後，我們就可想出可能的預防與治療之對策。如開發新藥對抗中心體-微小管-肌動蛋白，用磷、抑鈣素予鈣離子通道阻斷劑抑鈣，用阿司匹靈類NSAID來抑制單核球及癌移動，以及用Homing receptor的抗體來預防腦、肝、肺及骨轉移。癌病患可能可採略低血鈣來控制病情，目前致癌物篩檢只強調看基因突變性(AmesTest)，應速發明其他檢測找到誘使異常甲基化、中心體變化及細胞融合之致癌物測試，另在癌症的免疫治療中，應該強化淋巴球之功效而避免單核球及巨噬細胞聚集。總結敝人之固態腫瘤模式如下：
中心體增生（誘因/成因：石綿、輻射、不正常細胞融合、致癌物等）

→染色體不穩定性發生→基因突變或異常甲基化→癌症產生。

而單核球巨噬細胞與上皮細胞的不正常融合現象，在致癌過程的任何時間均可能發生。