現代社會年輕女性的重要課題-乳癌治療對生育功能的影響


馬偕紀念醫院外科部 張源清醫師

2011 十月 28

自民國71 年起,癌症高居國人十大死亡原因之首,其中,乳癌更是女性的重要殺手,台灣乳癌發生率為10萬之52.8,高居亞洲第二,每年約九千多位婦女罹病。並且造成每年約一千六百多位婦女同胞的死亡。同樣的乳癌更是我國青壯年(30~60歲)女性癌症發生率第一位,而更值得注意的是,台灣地區婦女乳癌發生率有逐年升高、年齡層較低的趨勢、台灣乳癌患者較多正值生育年齡。因此,對於年輕乳癌患者而言,乳癌治療不只追求疾病控制,更應兼顧與生育人權維護的兩難。

乳癌治療與生育需求的兩難?
不論是自我的心願或是來自臺灣社會氛圍及長輩壓力,年輕乳癌患者的生育需求,很少被討論,卻是重要的議題。

乳癌的治療方式主要為手術切除、化學治療、荷爾蒙治療以及放射線治療。其中最有可能影響婦女生育能力的,就是化學治療。化學治療除了會殺死癌細胞,更是對卵巢功能會造成永久的傷害;患者的年齡越大,化療後停經的危險性越高,即便四十歲以下的乳癌患者,約有四成左右會在化療後停經,完全失去生育能力。而其他就算月經回復,受孕機會也變得極低。曾經有研究嘗試在化學治療期間合併性腺激素釋放類似物(GnRH analogues) 的卵巢抑制來保護卵巢,以避免化療的傷害,理論上可行,其結果卻不盡如人意。即使那些不需要化療的早期乳癌患者,至少五年的輔助性荷爾蒙治療後,加上高齡因素也會使女性的懷孕率下降。

乳癌輔助性治療後高齡婦女生育的困境
婦女生育的最佳時機為25-35歲,高齡(大於35歲的婦女)會使女性的懷孕率下降。女性的卵巢在青春期時濾泡數目約為30萬顆,隨著年齡的增加,濾泡日漸消耗而數目漸漸減少,卵子的品質也漸漸變差,因此年過30歲的女性懷孕能力開始下降,大於35歲的女性懷孕率下降的幅度更為明顯,年齡對於婦女生育能力的影響不容忽視。

現代婦女求學的時間較長,結婚的年齡有延後的趨勢(大約30歲),婚後追求事業的成就和穩定而忙於經濟狀況的改善,等到一切就緒開始有生兒育女的念頭時,往往已年近35歲,甚至40歲的大有人在。若不幸罹患乳癌,至少得接受五年的輔助性荷爾蒙治療,此時除了高齡的因素導致卵巢老化的不孕外,若再加上化療對卵巢功能的傷害及其他常見的不孕症因素(如:子宮內膜異位症、子宮肌瘤和輸卵管阻塞)的發生率也大幅上升。縱使幸運的懷孕了,但是懷孕和生產過程中有較多的合併症,例如:胎兒染色體異常(唐氏症)、流產、早產、妊娠毒血症、妊娠糖尿病、胎兒畸形和生長遲緩等。

高齡而造成不孕症,即使使用試管嬰兒治療,懷孕率將比因為輸卵管阻塞而以試管嬰兒治療的婦女更低。根據衛生署國民健康局95年的統計資料,試管嬰兒治療的平均活產率為27%,隨著年齡的增加,試管嬰兒的成功率逐年下降,大於40歲的活產率只有8%,但是小於35歲的女性卻有35%的活產率。若加上化療對卵巢功能的傷害而導致卵巢功能不足,對於婦女生育能力的影響更多。

生育需求的滿足
預測卵巢功能的新利器(抗穆勒氏管荷爾蒙Anti-Mullerian Hormone;AMH)
卵巢功能的好壞,是影響自然懷孕和試管嬰兒成功的重要因素。目前針對卵子品質方面並沒有一個簡易且有效的評估工具。不過對於數量則有許多可以用來預測卵巢中卵泡庫存量的指標,例如年齡、卵巢中小卵泡總數 (Antral follicle count), 經期頭3天的血中的濾泡刺激素 (Follicular stimulating hormone; FSH)及抑制素-B (Inhibin-B) 濃度,排卵藥物刺激試驗(Clomiphene citrate challenge test)等。近來有研究指出血清中抗穆勒氏管荷爾蒙在預測卵巢卵泡的庫存量也有顯著的準確度,使得抗穆勒氏管荷爾蒙逐漸成為一項重要的預測指標。抗穆勒氏管荷爾蒙主要是由卵巢小卵泡分泌,卵巢小卵泡數目越多,血清中抗穆勒氏管荷爾蒙濃度越高。接受化療或放射線治療、年齡增加、體重上昇者皆有可能會減少AMH的濃度。

卵巢功能會逐漸衰退,抗穆勒氏管荷爾蒙值也隨之下降。在所有檢測卵巢功能的方法中,AMH值能最早篩檢出卵巢的衰竭。它的濃度不受到月經週期的影響,因而任何時期抽血濃度都一樣穩定。測量血中AMH的數值可作為不孕症治療的重要參考,當AMH的數值呈現正常時,表示卵巢中濾泡量充足,假如AMH值偏低,則表示卵巢中濾泡數目所剩無幾,應該加快腳步。以便及時治療生子。

在人工生殖醫學治療的過程中往往最困難的環節就是如何能夠提早辨識成功率很低或甚至幾乎不可能受孕的患者,且同時提供適當的諮詢與衛教。根據美國生殖醫學會所提出的倫理規範,若是不孕症病患在接受人工生殖醫學治療後的成功活產機率介於 1~5% 之間即可被視為預後極差的族群,這類病人經過完整告知施術的預後、風險和費用之後,病人仍希望接受治療的話,仍然是可以嘗試試管嬰兒的治療。若治療後的成功活產機率是小於等於 1% 者則被歸類為幾乎不可能成功受孕之族群。

根據馬偕醫院婦產部不孕症科的研究,若是高齡 (> 40歲)接受過試管嬰兒治療的不孕症患者的血清抗穆勒氏管荷爾蒙濃度值落在同年齡婦女AMH 值三等分中的最低等分時,這族群通常對排卵針反應不佳而取消療程的機率為47.6%,而其餘繼續完成試管嬰兒療程者也沒有人懷孕。相對來說,若是高齡患者的血清 AMH 值是落在較高的兩個三等分中,她們的試管嬰兒療程的結果就有顯著的進步。AMH值在中間的三等分,試管嬰兒的成功率仍有23.7%,療程取消的機率則為 15.7%。然而AMH值在最高的三等分,試管嬰兒的成功率高達29.3%,療程取消的機率則大大降低為1.7%。

藉由患者年齡和血清中 AMH值來做為高齡且預後不佳的不孕症患者的辨識工具、提早辨識及人性化諮詢,以避免過度的治療以及讓患者有不合理的期望。

不孕症治療
由於乳癌的復發率很高,通常會建議先觀察兩年,再考慮懷孕。已婚的婦女,可以手術取出卵子後受精,再將受精後的胚胎冷凍保存;若是未婚的女性,則可以冷凍保存卵子。這些冷凍保存的胚胎或卵子,在病患接受完乳癌治療後,可以解凍植入病患體內,懷孕生育後代。

這樣的冷凍保存方式卻有一些缺點,第一是在取卵之前,病患必須先接受約兩星期的排卵藥物刺激,這樣可以取得較多的卵子,但可能須延後乳癌的治療。其次,單一排卵週期能取得的卵子數量有限,只能提供數個週期的解凍植入。冷凍保存的胚胎或卵子只能用來幫助懷孕,卻無法恢復病患的卵巢功能,病患還是要面臨更年期的一些症狀。針對以上這些問題,可以由最新的卵巢組織冷凍保存技術,來加以解決。這個技術是在病患接受化療前,手術取出一部份卵巢組織加以冷凍保存,等治療結束後再將卵巢組織植入體內。這樣可以幫助病患恢復卵巢功能及週期性的排卵,而且有機會可以自行懷孕。可是,就目前的研究而言,因為冷凍卵子做的人較少,技術也較不成熟,冷凍卵子或卵巢組織的成功率一般會低於冷凍胚胎。

另外,利用抑制芳香環轉化酶(letrozole;femara)讓體內的雌性素降低進而回饋刺激腦下垂體釋放濾泡促進激素荷爾蒙,可以刺激卵巢和濾泡的成熟,產生較多的卵子。結果顯示,與傳統排卵藥相較,letrozole本來就是一種乳癌輔助性荷爾蒙用藥,而且可以口服,更方便及安全。

對年輕乳癌患者的生育需求,應經過深思熟慮後,表達自己的意願,以便早期轉介適當的婦產科醫師。如此才能兼顧乳癌治療與生育需求。

懷孕與乳癌
懷孕期發生乳癌的婦女年齡層分佈在25歲到40歲之間。約每六千個懷孕婦女中大約有一位同時會發生乳癌的可能。

在懷孕期間,因為擔心乳房X光攝影對胎兒有害的疑慮,檢查工具受限制,常有延遲診斷的傾向。乳房超音波檢查雖然對胎兒無害,但是懷孕生理變化也會減低其診斷敏感性以及醫師切片的意願。從發現硬塊到診斷為乳癌的時間往往超過六個月,另有超過一半的病人在發現乳房硬塊後只臨床追蹤而沒有進一步檢查。

可能因為發現得晚,所以大多數的報告顯示懷孕期間乳癌的淋巴腺轉移比率,較非懷孕期乳癌高,有較多晚期病例,因此預後比非懷孕病例差。但造成這樣的結果,是因為懷孕期乳癌惡性度較高,或是診斷的困難而延遲,或者是兩者皆有關連,尚無定論。但若是以相同的臨床分期來比較懷孕及非懷孕乳癌婦女的預後,懷孕的婦女預後並不會比較差。

治療上,不論懷孕的期別,乳房切除術是非常安全的。局部乳房切除術的進展,提供癌症控制及外觀維護的雙贏術式。因此,有些懷孕期病人也會有乳房保存的需求,但是由於必須接受放射線治療,理論上胎兒也會受到相當的輻射量,特別是在懷孕初期胎兒最易受到放射線的傷害。由原子彈核爆炸放射線所引起的病例報告推估,懷孕初期只要受到少量的輻射就會引起畸形兒的發生。因此,在懷孕初期的病人不適合採用乳房保存手術。對於懷孕後期的乳癌,理論上可先施行乳癌腫瘤切除術,手術後再施行放射治療。對於懷孕中期的乳癌,可考慮不影響胎兒發育的先期治療,以時間換取空間;對先期藥物治療反應良好的懷孕中期乳癌病人,亦可享有局部(部分)乳房切除的好處。

過去的報告顯示,治療性流產不會增加乳癌存活率。也沒有證據指出維持懷孕到生產,會使乳癌預後惡化。是否治療性流產,必須依照個案考量,比較化學治療、放射治療對母體的有利性及對胎兒的傷害性後決定。

輔助性治療造成胎兒畸型的發生機率在懷孕初期最高。懷孕初期施行化學治療,胎兒畸型發生率達12.7%。而懷孕中期、後期的乳癌病例,接受化學治療並不會增加胎兒畸型。懷孕初期如需化學治療,建議施行治療性流產,以避免拖延化學治療及放射治療,影響最終治療效果。懷孕中、後期的病例,則可給與特定輔助性或先期化學治療。現在有一些化療藥物可以在懷孕期間使用,能控制乳癌的生長,同時等待胎兒成熟。並不需要為了乳癌的治療而放棄胎兒的生存,或是害怕傷害胎兒而延誤乳癌的治療。關於紫衫醇和標靶藥物(賀癌平)是否可以使用於懷孕婦女,還沒有足夠證據來證明其對胎兒的安全性。對於一些懷孕乳癌治療必須倚賴上述藥物者,要慎重考慮治療性流產後,積極治療。

乳癌也可見於產後婦女。同樣地在乳房也會有一些生理上的變化,體積會變大,也會有脹痛的情形出現,造成診斷延誤。當出現異常的腫塊或分泌物時,一定要立即就醫。

至於乳癌婦女治療結束且無復發跡象,可否開始考慮懷孕生子。一般認為懷孕並不會增加乳癌復發的機率,但是必須在化療藥物結束半年後且不需、或已停止使用抗乳癌的荷爾蒙藥物才可考慮懷孕。由於乳癌婦女復發的機會最高是在前二年,因此目前一般醫師的建議是在得到乳癌的二年內不建議懷孕。

罹患乳癌的婦女只要與乳房腫瘤醫師及婦產科醫師討論,根據年齡、病況,選擇最適當的治療方式,依然可以健康、快樂地迎接親生寶貝的降臨,保有為人母的幸福。