抗癌新藥-Trabectedin


國立陽明大學醫學系副教授兼附設醫院內科部主任 王緯書

2011 八月 26

軟組織肉瘤(Soft tissue sarcoma)是一群差異性極大的惡性腫瘤族群,它的次分類超過五十種。該腫瘤係源自於胚胎發育時期之中胚層組織,約佔所有成人惡性腫瘤的百分之一。成人惡性軟組織肉瘤好發的部位,依序為四肢、後腹腔、軀幹、以及頭頸部。十分之一的惡性軟組織肉瘤病患於發病時已出現轉移性病灶,而血行性轉移是最常見的轉移方式。最常見的轉移部位為肺臟,其次為肝臟及骨骼。除了橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、上皮樣肉瘤(epithelioid sarcoma)、以及血管肉瘤(angiosarcoma)之外,淋巴性轉移相當少見,不到百分之三。由於軟組織肉瘤在組織病理學上的多樣性,在藥物治療方面的研究及發展較為困難。被診斷罹有惡性軟組織肉瘤的病患,有大約50%的人會因為該疾病而死亡。

惡性軟組織肉瘤之預後,取決於腫瘤的大小、有絲分裂像(mitotic figure)之多寡、是否有附近淋巴結轉移、以及是否有遠端轉移。病理科醫師在顯微鏡下檢查組織切片,將腫瘤分類為高或低的惡性程度。高惡性度的腫瘤有較迅速增長的細胞數,被認為較為嚴重。惡性軟組織肉瘤之臨床分期可分成第一至第四期。低惡性度或第一期的腫瘤有較好的預後,通常,第四期及高惡性度的惡性軟組織肉瘤已發生轉移,存活率也較差。

手術切除是早期惡性軟組織肉瘤治療的最佳選擇,一個有治癒機會手術之目標,應包括可完全切除腫瘤,而且至少有1厘米的安全距離。如果切除腫瘤的安全距離不夠,或局部復發,可再安排手術切除。整體而言,除了對酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors)特別有效的胃腸道基質瘤(GIST)之外,發生在成人的轉移性軟組織肉瘤對化學治療藥物並不敏感,預後也不佳。在過去三十年間,於轉移性或是手術無法切除的軟組織肉瘤的化學治療,係以小紅莓doxorubicin以及ifosphamide為主,可採單獨使用或合併其他藥物方式進行。如採單獨使用方式,其療效在10%至20%之間,如與其他藥物合併方式進行,其療效最高可達40%。目前在臨床試驗過程中顯示,在惡性軟組織肉瘤有較佳反應的新藥是trabectedin(ecteinascidin-743;ET-743)。

Trabectedin已在歐洲上市,被核可用來治療惡性軟組織肉瘤。它是一種來自天然海洋生物「海鞘」(Ecteinascidia turbinata)的生物鹼,會與DNA結構開口較小的,稱之為次溝槽的minor groove發生共價結合,使DNA螺旋向開口較大的major groove方向摺疊,干擾轉錄過程,使細胞週期停止在G2/M期,並誘發細胞凋亡,這是一種新的機轉。有趣的是,trabectedin在與DNA發生共價結合並誘發細胞凋亡的過程中,並不會受到核苷酸外切修補系統(nucleotide excision repair;NER)的干擾,這點與其他的烷化基藥劑(alkylating agents),例如鉑類藥物(platinum drugs),有極大的不同。

核苷酸外切修補系統之功能與烷化基藥劑的抗藥性息息相關。DNA修補的方式,包括直接修補(direct repairing),將不正確的官能基改成正確的,完成修補。另一種方式,是先切除部分序列,再重新配對完成修補,即NER系統。NER系統存在各種生物中,舉例來說,某細胞使用NER系統來修補紫外線造成的DNA損傷,參與的蛋白質可沿著DNA分子上移動,辨識錯誤或受損的DNA。當辨識到錯誤時,另一個酵素將受損之DNA片段切除,最後由polymerase複製出正常的片段,完成修補。研究發現,當癌症患者的核苷酸外切修補酵素表現量愈低時,病患對鉑類化學藥物的反應愈佳,較利患者存活。重要的NER系統酵素之ERCC1或XPD基因若出現特定之多型性時,其傳訊者RNA表現量較高,或酵素之活性較強時,核苷酸外切修補系統之修復能力較佳,導致該腫瘤對鉑類化學藥物有較高的抗藥性,病患的存活期亦較短。

在2009年的一篇綜論性文章(Thornton KA. Core Evidence 2009)中,作者分析4篇第二期臨床試驗,使用trabectedin治療轉移性或是手術無法切除的惡性軟組織肉瘤。收案人數從35人至99人不等,其整體反應率從3.7%至17.1%,臨床有益之反應率(clinical benefit response;CBR)為14%至53.6%,中位數到惡化時間(TTP)為1.7至16.5個月,六個月的無病存活期約為25%。值得一提的是,於一個回溯性研究中(共收案51人)發現,針對特定的病理學次分類-黏液型脂肪肉瘤(myxoid liposarcoma),trabectedin似乎特別具有療效,其整體反應率高達51%。然而由於惡性軟組織肉瘤的稀少性(僅佔所有成人惡性腫瘤的百分之一),以及在組織病理學上的多樣性(超過五十種),使得後續的第三期隨機分配臨床試驗較不易進行。

除了惡性軟組織肉瘤之外,trabectedin對鉑類藥物有反應之再發性卵巢癌病患亦有療效。一項多中心第二期臨床試驗,共收納107位病患,罹患再發性卵巢惡性腫瘤婦女接受1.3 mg/m2的trabectedin持續輸注3小時,或1.5 mg/m2的trabectedin持續輸注24小時,每3個星期投予一次,其客觀反應率分別為為28.3%與29.6%。

綜合上述,trabectedin可作為轉移性或是手術無法切除的惡性軟組織肉瘤治療時的一項新的選擇。它在軟組織肉瘤的一種特定的病理學次分類-黏液型脂肪肉瘤中特別具有療效。至於trabectedin的療效是否與傳統以小紅莓doxorubicin以及ifosphamide為主的化學治療藥物相當,值得進行大型第三期隨機分配臨床試驗加以驗證。