標靶藥物Lapatinib於乳癌治療的近況


高雄長庚醫院 血液腫瘤科 饒坤銘主任

2011 五月 17

乳癌是臺灣女性十大好發癌症的第二名,僅次於子宮頸癌,但相較於子宮頸癌因篩檢普及,使得晚期癌比例明顯下降,乳癌的發生率卻有逐年增加的趨勢。而在女性十大癌症死因中,乳癌則占第四位,排名在肺癌、肝癌與大腸直腸癌之後。與大部分癌症一樣,早期發現,早期治療是提升乳癌治癒率的不二法門,但它還是有與其他癌症不同之處,使得乳癌的治療方式與其他癌症相較,更顯複雜。

對早期乳癌患者來說,只要身體狀況許可,手術切除是最主要、也是最重要的治療方式。手術的目的,在於將有病灶的乳房作局部或全部的清除,並同時清除鄰近的淋巴結,以防止更進一步的轉移。手術後於必要時會追加化學治療、放射治療或抗荷爾蒙治療,但不論如何來防堵,還是有部分乳癌病患會發生局部復發或遠處器官的轉移。也因此,許多的醫學研究都想解開乳癌細胞為何會復發之謎,並希望能找出治療與預防之道,以提升乳癌患者的存活率。而近年來被研究得最透徹的,就是所謂第二型上皮生長因子接受器(Epidermal Growth Factor Receptor 2 / EGFR2/Her-2)。

乳房屬於生殖系統的一部份,所以乳房的發育,甚至部份乳癌的發生與成長都需要靠女性荷爾蒙的刺激,這也是何以停經後補充女性荷爾蒙會增加乳癌風險的原因,也是何以乳癌患者可以使用抗荷爾蒙藥物治療的理由。但除了荷爾蒙的調控外,和許多其他癌症一樣,乳癌的發展也會受到各種生長因子的調控,其中最能用來評估乳癌惡性度與預後的就是第二型的上皮生長因子接受器。30%患者的乳癌會有過量Her-2,這樣的乳癌細胞的惡性度與轉移、復發的機會,都比沒有過量Her-2的乳癌細胞來得高,更不幸的是,對治療,不論是化療或荷爾蒙治療,都容易產生抵抗性。也就是說,這樣的患者相較於同期數的其他患者,治療效果較差,整體存活時間也較短。
 
近年來癌症標靶治療藥物興起,與以往化學治療不同之處, 標靶治療藥物針對癌細胞與正常細胞不同的成份作專一性的攻擊,如此可減少對正常組織的傷害,減少化療一向被人詬病的副作用,如掉髮、口腔破損、抑制骨髓造血功能等。在乳癌部分,既然Her-2會主宰乳癌細胞的惡性度並拮抗治療的效果,若能破壞此一接受器的功能,應該就可以降低癌細胞的惡性行為,並可提升各種治療的效果。在這樣的前提下, 研發出各式各樣的新藥物,專門攻擊與破壞乳癌細胞上的Her-2,其中最成功的例子,是Her-2 的抗體--賀癌平(trastuzumab)。目前的臨床研究發現,賀癌平在轉移性乳癌病患的治療上,可增加化療藥物的治療效果, 進而延長病患的存活期。將賀癌平用於手術後的輔助性治療,也被證實可明顯的降低乳癌的復發率。也因此,目前健保已給付賀癌平於Her-2 過量表現的轉移性乳癌患者。

但是,並非每位患者使用賀癌平都能有療效,即便有療效,一段時間後,大部分患者的乳癌還是會產生抗藥性,對腦部的乳癌轉移,效果就更不理想。另外, 賀癌平本身有心臟方面的副作用,少部份乳癌患者在使用賀癌平一段時間後, 會產生程度不等的心衰竭情形,雖然大部分病患在停藥後會恢復正常,但對醫師與患者而言,用藥選擇與追蹤就多了幾分考量。同時,賀癌平屬於針劑,患者必需到醫院接受治療,對行動不便或偏遠地區民眾,並不便利。所以新藥的開發,就成了當務之急。
 
拜醫學研究的進步,各項針對上皮生長因子接受器的標靶治療藥物如雨後春筍般問世,繼賀癌平之後,今年三月美國食品藥物管理局( FDA)也核准乳癌治療標靶口服用藥 lapatinib上市。相較於賀癌平屬於蛋白質的抗體類藥物,lapatinib 為小分子酵素抑制劑的口服用藥,1天 服用1顆,就可同時對第一、二型的上皮生長因子接受器產生阻斷效果,擴大對癌細胞的打擊層面,增加治療效果。

臨床研究報告指出,針對賀癌平已無效的乳癌患者,再合併使用lapatinib與其他抗癌藥物,相較於未使用lapatinib的患者,不只可增加有效控制的比例, 且可增加有效控制的時間達8.4個月。此一臨床研究證明即使在賀癌平已無效的病患, 使用lapatinib仍有部分患者可以獲得控制, 不因二者都是作用在Her-2上而產生交互抗藥性。不過這些患者的先決條件必須是乳癌細胞的Her-2確定有過量表現的情形。

在進行lapatinib的臨床實驗的過程中也發現到,使用lapatinib的患者,比較少出現腦部轉移的情形,可能的原因就在於它是所謂“小分子藥物”,比較能進到腦部,也因此能在腦部發揮療效。畢竟所有的癌症,一旦發生腦部的轉移,治療的結果總是不盡理想,患者常在半年內會死亡,而治療產生的後遺症也較難處理。同時也發現lapatinib對一種較少見,但預後較差的乳癌~發炎性乳癌的療效似乎也比傳統治療更有效。

另一個更引人注意的優點則是在於產生心臟方面副作用的比例。同樣是作用在Her-2上,lapatinib比賀癌平少了相當比例的心毒性,這也提供醫師在治療心臟病患者時更安全的選擇。尤其是治療乳癌的主力化療藥品anthracycline類藥物(俗稱小紅莓),以及輔助性放射治療,原本就有產生心衰竭的風險,若患者需再使用抗Her-2的藥物(如賀癌平),往往是醫師用藥與否最傷腦筋之處,就怕產生“我不殺伯仁,伯仁卻因我而死”的憾事,lapatinib則適時提供另一種選擇。

標靶治療藥物一向自詡的就是副作用比化療少,lapatinib也是如此。除了前述心毒性較小外,常見的副作用跟其他口服標靶治療藥物差不多,最常見的是腹瀉與皮疹,其次是噁心、嘔吐與倦怠,但也多數輕微而好處理。可以說,就副作用而言,lapatinib較具優勢。

不過,作為新問世的藥物,lapatinib首先要面對的問題就是它有沒有比賀癌平更有效?賀癌平上市至今已接近十年,在轉移性乳癌的療效已為醫界普遍認同, 近年來更證實併用輔助性化療可有效減少乳癌復發的機會。目前美國食品藥物管理局已認可lapatinib可用於賀癌平治療後無效的轉移性乳癌患者,但醫界更想知道的是,若將lapatinib與賀癌平一起比較,不論是用在晚期的患者,或是併用於輔助性化療,哪一個藥物的效果會比較好?目前關於這些問題的臨床實驗都已在進行當中,相信在未來幾年,答案會陸續揭曉。

另一個問題則是價格,lapatinib尚未正式上市,健保亦未給付,一般而言,一個月的藥價至少在9萬左右,比賀癌平貴,如何能讓有需要的民眾取得治療的機會,是政府單位要與藥廠雙方好好協商之處。

乳癌的治療,在這十年來可以說獲得長足的進展,從紫杉醇類化療藥物的開發, 到各種標靶治療藥物的問世,患者的存活時間逐步延長。而以目前各種藥物開發的速度,隨時都有新的選擇,可以說只要活著就有機會,lapatinib就是一個很好的例子。當然,癌細胞也會尋找自己的出路,而影響癌細胞生長的因素也絕對不只一種,這也是癌症治療最大的困難與瓶頸,有賴科學家更進一步釐清。但我們仍可預見在未來,乳癌乃至其他癌症的治療,應該都會走向慢性病的治療模式, 從多方面著手來治療及預防。