輔助性化學/放射治療於胃癌手術後的應用


長庚紀念醫院 胃癌小組 血液腫瘤科 陳仁熙醫師

2011 五月 13

胃癌目前於台灣常見十大癌症死亡率是第五位,是一國人重要的健康課題。而能夠得到長期存活最大決定因素是早期診斷和能夠完全切除,但是在完全切除病人中仍然約有40-50%復發,因此如何在完全切除病人術後給於適當治療以提昇生存率則是當前一研究努力重點。

討論手術後輔助治療議題之前提,是病人能接受適當的根除手術。所謂適當的根除手術,依據2007年美國NCCN (National Comprehensive Cancer Network)治療指引指出,應是胃遠端癌接受次全胃切除術或胃近端癌接受全胃切除術合併至少淋巴結摘除15粒以上者,如未能實施胃部周邊淋巴結摘除術則不能被接受。而日本學者則建議淋巴結摘除至少要做到所謂D2廣泛淋巴結摘除術以上才是標準。在此原則之下進行手術後輔助性化學/放射治療才有可能得到最佳結果。但是對於手術後輔助性化學/放射治療至今醫學界仍然未能有一致性看法。

2001年前已有不少研究術後化療文獻發表,但大多研究病例數不多或手術方式未一致或化療藥物效果不明顯甚至統計效力不足,無法很明確呈現其正面結果。綜合這些文獻來分析仍僅呈現邊緣效果(marginal effect)而已。2001年美國 Intergroup-0116 (INT-0116)研究小組於新英格蘭醫學雜誌發表,共556位胃癌患者手術後第三期隨機研究顯示,術後接受化學放射(注射5-FU和Leucovorin)合併放射治療(chemo-radiation therapy, CCRT)和接受手術兩組對照顯示化學放射合併治療中位存活期為36個月,而僅手術為中位存活期為27個月(p=0.005)呈現非常有意義結果。但是分析其中只有10%接受所謂D2廣泛淋巴結摘除術,而放射治療可能改進其手術局部結果而達到延長存活效果。因此亞洲學者對於此文章解讀相對小心,主因為亞洲胃癌手術大都進行至D1或D2廣泛淋巴結摘除術,至今仍未全面接受建議進行術後CCRT。除非手術淋巴摘除程度不足、腫瘤局部侵犯至附近組織或術後組織腫瘤切除邊緣過近或手術不完全等,才會建議使用手術後CCRT。另外手術後CCRT其副作用可能性較高也是臨床上常遇到的難題。

2006年英國研究小組發表MAGIC報告。此研究將503位病人分成採取手術前先使用三次療程化學治療後(約2個月)再實施手術切除,手術後繼續接受三次療程化學治療之一組,而另一組僅接受手術。結果5年存活率化療組36%相對手術組 23%(hazard ratio 0.66, 95% confidence interval 06-0.93, p< 0.001)呈現統計有意義結果。但是須注意此研究中約有25%為食道下部癌和食道胃接口處癌,如此癌症表現和國人大都為胃遠端癌稍有不同,而其所使用化療處方為CEF(Epirubicin, Cispaltin, 和21天攜帶型幫浦注射低劑量5-FU共連續 21天每三週為一療程,6療程完成率僅有41%,個人身為內科醫師雖認同其理論基礎,但是運用於國內病人時則可能有不符合台灣胃癌特性,而CEF化療處方有不方便使用和副作用,和如何於手術前準確分期病人則是另一臨床實際難題。

日本學者則大多採取手術後化學治療為主,使用主以口服5-FU類藥物為對象,如Tegafur, UFT或S-1。但是並未呈現化療能夠改善存活之結果。同時其多數研究樣本數相對偏低,且大都無對照組,因此被認可度較低。但是在此必須提出兩篇日本近日出版較可信兩篇文章來參考:第一篇為日本國家胃癌外科輔助治療研究 (National Surgical Adjuvant Study of Gastric Cancer Group)於2007年發表顯示口服UFT每天360 mg/m2每週5天共16個月於190位胃癌根除性手術合併D2 resection病理分期為T2 N1或N2病人隨機取樣分成兩組,則5年存活率手術後化療組有86%而單手術組為73% (P=0.017)。5年無疾病存活率手術後化療組為85%而單手術組為68%(P=0.005)。可惜此研究因為收案過慢而提結束造成樣本數稍微不足,但是這樣結果可以了解在特定病理分期為T2N1或N2病人口服UFT16個月是有幫助。但對其它不同病理分期則可能無法呈現存活利益。

而另一篇更重要文章則是由日本ACTS-GC(Adjuvant Chemotherapy Trial of TS-1 for Gastric Cancer)去年於新英格蘭醫學雜誌所發表529位第二、三期病人隨機取樣分成手術後接受口服TS-1一年和單純手術兩組,3年存活率手術後接受口服TS-1一年為80.1%和單純手術組為70.1%(P = 0.003)。進一步長期觀察追蹤其存活是否繼續有其效果則令人期待。可惜TS-1目前台灣仍未上市,此篇文章另外特別提到前提為必需確實D2廣泛淋巴結摘除術後才有意義。而TS-1在於台灣初步使用晚期胃癌經驗顯示副作用高於日本但比歐美低,效果則低於日本但比歐美高。TS-1如未來進入台灣後使用於術後輔助1年治療仍然需進一步評估。

近年來陸續新藥開發,有幾項藥物用於晚期胃癌已得到療效證實,但是使用於手術後輔助化療仍然未有定論,而多項國際跨國第三期臨床研究正進行中,目前國內也有相關研究進行。因此如有合乎條件的病人於被告知後加入經過良好設計的研究,則是在此仍未能有完整確實治療定論前的另一可行性方法。對於一般日常臨床診療相關病人時,其根除手術是否切實、術後病人恢復狀態、完整病理分析報告、和手術後病人再次臨床評估結果和對治療副作用處理熟悉度等皆是考量進一步手術輔助化療/放療重要決定因子,再由此衡量病人條件進一步訂下治療方針則較能夠得到較好結果。而治療期間也需定期監測相關治療不良反應給予適當調整,治療完成後定期追蹤是否癌症復發或治療後相關合併症等課題皆是尋求長期存活和良好生活品質之要素。