抗癌新藥-Ipilimumab


國立陽明大學附設醫院內科部 王緯書主任

2011 五月 12

由於免疫學與分子生物學的進步,有部分腫瘤專一性的抗原已被發現,將這些抗原蛋白質在體外先與宿主的免疫細胞(例如樹突狀細胞)共同培養,以激發其抗癌活性後,再輸回病人身上,可加強病人本身免疫系統辨識及消滅癌細胞的能力。臨床上包括黑色素瘤及腎臟癌等癌症,已被發現對免疫療法有效。

過去 30年以來,黑色素瘤病例成長迅速,是西方國家相當常見的癌症之ㄧ。黑色素瘤是由一種能産生黑色素的神經脊源細胞—黑色素細胞演變而來。紫外線照射、結構不良痣、遺傳、外傷或不良刺激等因素,均與黑色素瘤的發生有關。黑色素瘤於白人相當常見,有色人種罹患率明顯的比白人低,但常常在發病初期就發生轉移,治療上十分棘手。原發性黑色素瘤最常源於皮膚,但也可發生於脈絡膜、虹膜、睫狀體、呼吸消化道等器官。

早期黑色素瘤的治療以手術切除為主,放射線多用於黑色素瘤轉移到腦或骨骼時的症狀治療,化學治療則用於轉移性的黑色素瘤。常用的化學治療藥物有DTIC、BCNU、CCNU等但療效有限。有時惡性黑色素瘤可自行消退,說明與免疫功能有關。研究顯示,利用某些疫苗刺激人體産生非特異性抗體,可達到惡性黑色素瘤的免疫治療。此外,結合化學和免疫療法的藥物,效果較單一化學藥物更為有效。

免疫耐受性(Immune tolerance)是癌細胞於體內不受免疫細胞辨識及攻擊的主要原因。理論上,癌細胞內有許多專一性抗原,具有被免疫細胞辨識與攻擊的條件,那為何我們的免疫系統不會對這些抗原產生反應呢?部分原因是癌細胞可經由活化本身的細胞毒性物質(例如FasL)來攻擊免疫細胞,或減少本身可以被免疫細胞辨識與攻擊的某些「罩門」,這就是免疫耐受性。簡單地說,就是免疫系統可以容忍這些物質的存在而不會對其啟動免疫反應。

某些癌細胞會藉著減少細胞膜上的凋亡接受器,來避開宿主免疫系統的攻擊。研究發現某些癌細胞的Fas(一種凋亡接受器)表現量大幅減少,因此對於FasL(Fas的配對子)所引起凋亡的敏感性也明顯降低。大腸癌病患肝臟轉移病灶組織中Fas的量也比原發腫瘤減少許多。顯示在大腸癌細胞內,Fas/FasL這個導致凋亡的訊號傳導路徑若受到阻斷,宿主的免疫系統將無法有效監控以及消滅這些癌細胞。

基質金屬蛋白酶(MMPs)可以藉由分解細胞外基質而有利成纖維母細胞、血管內皮細胞、以及癌細胞等產生移動及侵犯。

近年來發現,癌細胞也可以利用某些MMPs來水解並活化(或去活化)位於細胞表面的某些蛋白質,使癌細胞的生長或存活特性發生改變。例如,大腸癌細胞可以藉由MMP-7的製造,來分解本身細胞膜表面的Fas接受器,使得該細胞得以躲避宿主免疫系統的監控,較不易受到T、NK等具有FasL的細胞之攻擊。有趣的是,大腸癌病患如果其癌細胞的MMP-7的表現量較高,則其細胞膜表面的Fas的表現量相對較低,病患的預後及存活明顯變差。

利用活化病患自體免疫系統來對抗癌症,也就是所謂的免疫療法。免疫療法已成為治療末期黑色素瘤最有潛力的治療方式。「新英格蘭醫學期刊」曾發表一種針對已惡化黑色素瘤的突破性治療,從一名五十二歲黑色素瘤病患身上取出CD4陽性淋巴細胞,在實驗室中經過調整與擴增,再把幾十億個活化後的免疫細胞注射入他體內。這名病人的癌細胞原本已擴散,但他接受這種新療法之後不到八週,身上的所有黑色素瘤全部消失,兩年後仍然沒有復發的跡象。

CTL4(Cytotoxic T lymphocyte antigen 4)抗原是位於細胞毒性T細胞的抗原之一,它具有免疫調節的活性。研究發現使用藥物將CTL4的功能加以阻斷,可以導致腫瘤體積縮小。Ipilimumab是由必治妥施貴寶公司研發的實驗性新藥,它是一種可以阻斷CTL4的單株抗體藥物,該藥物不是通過攻擊腫瘤,而是藉由激活免疫系統對抗癌症來產生療效。臨床試驗證實,使用Ipilimumab可以讓黑色素瘤腫瘤體積縮小,並延長到惡化時間。值得注意的是,有一部分黑色素瘤、攝護腺癌、或腎臟癌的病患於接受Ipilimumab治療後,可以達到一段很長的疾病穩定無惡化狀態(stable disease),是對傳統化學治療藥物所無法達到的。

根據2010年8月於「新英格蘭醫學期刊」所發表的研究報告顯示,Ipilimumab可延長最致命的皮膚癌—末期黑色素瘤患者的存活期。該研究為針對676 名第三或第四期、無法手術切除治療的黑色素瘤病患所作的人體試驗,這些病患均對傳統的治療方式沒有效,疾病仍持續惡化中。治療組接受每三週一次、每次每公斤體重3mg劑量的Ipilimumab。結果發現,相較對照組(沒有使用Ipilimumab),治療組的病人平均存活期為10.1個月,而對照組的病人只存活6.4個月。此外,有 24%末期黑色素瘤患者在接受靜脈注射 ipilimumab後,再活了兩年。第三或第四級「免疫相關副作用」的發生率則為10至15%。

部分病患於接受Ipilimumab治療後會出現皮膚疹、大腸炎、以及肝炎等症狀,稱為「免疫相關副作用」(immune-related adverse effects;IRAEs)。這些「免疫相關副作用」的發生,代表體內的免疫細胞對這些細胞的「自體抗原」(self-antigens)的「免疫耐受性」受到破壞。其潛在的意義,就是免疫細胞對癌細胞的「免疫耐受性」也受到影響,恢復對癌細胞的辨識以及攻擊的能力。

Ipilimumab是一種具有截然不同機轉的新藥,用途是活化免疫系統,讓病人體內的免疫細胞自行摧毀癌細胞。該藥物的研發,是目前對傳統化學治療療效不佳的某些癌症病患的一線曙光。