腋下淋巴結陽性的病患一定要接受化學治療嗎?


高雄市立聯合醫院 外科部 曾薰緻醫師

2011 四月 15

乳癌的發生率在數年前已超越子宮頸癌,成為女性癌症的第一位。由於國民健康局在近年努力地推廣乳房攝影檢查,提醒民眾們提高對乳房檢查的認識,因此,早期乳癌的偵測可以增加。對於乳房原位癌的病患而言,診斷後的治療包括手術切除全部乳房組織或是切除部分乳房組織再加上放射線治療,如果癌細胞的荷爾蒙接受器是陽性者,可以使用Tamoxifen來預防對側乳癌或局部復發。然而,對於侵犯性乳癌的病患而言,術後輔助治療的部分就不同了。

乳癌術後的輔助治療包括了化學治療,荷爾蒙治療及標靶治療等。在過去,乳癌被認為是單一的疾病,治療的依據主要為疾病的期別、腋下淋巴結有無轉移、荷爾蒙受器為陽性或陰性、病患的年齡等,而化學治療的角色也被認為是最有效的治療之一,所有乳癌的病患都應該接受。隨著近年來的研究,過去的觀念似乎要做調整:乳癌並非單一的疾病,每個病人的癌細胞不盡相同,與癌細胞的基因表現或蛋白質的增加有關。而且,從一些臨床試驗的結果得知:具有某些特性的病人對化學治療的反應不好,因此,我們應嘗試找出那些須要治療但卻沒有治療,導致治療不足,容易使疾病復發的病患;相對地,我們也應找出那些病患是不須要接受化學治療的;對這些病患而言接受化學治療承受了副作用卻得不到好處也是不適當的。

在西元2000年,美國的Perou醫師發表了一篇論文,探討乳癌細胞的分子型態的分型。他分析了78個乳癌病人的細胞,利用基因表現的不同,可以將細胞的分子分類為管狀A型(luminal A)、管狀B型(luminal B)、類基底細胞型(basal-like)及人類上皮受器第二型(HER2)等。利用這些的分型,分析病人的存活情形發現,管狀A型的病人治療效果最好,管狀B型的病人次之,類基底細胞型及人類上皮受器第二型的病人最不好。從Perou醫師發表了這個觀點後,大家開始探討,是否不同類型的癌細胞,治療方式也應有所不同呢?

Perou 醫師的分析方法中使用了約二千個基因,在一般的臨床應用上並不完全可行。因此,美國及荷蘭都分別發展出不同的方法來檢測乳癌細胞的基因表現。美國的方法稱為 Oncotype,己商業化供臨床使用。這方法利用了二十一個基因,將這二十一個基因的表現計算出得分,稱為復發積分(recurrence score),依復發積分將病人分為低,中,高三級。在初步的報告中,對於荷爾蒙受器為陽性的病人,接受tamoxifen治療後,復發積分高的病人,復發的比例比較高。而荷蘭發展的分法稱為Mammaprint,利用了細胞中七十個基因來做檢測。結果分為低,高二級;初步的報告與Oncotype一致:高的病患,復發的機會比較高。只是這二種檢查的費用都相當高,約在美金三千至四千元左右,而且必須將檢體送至國外的實驗室;因此,目前若要接受這種檢查,必須花費約新台幣二十萬左右。

這麼高貴的檢查對一般的民眾而言是高不可攀的。有沒有其他方法是可以取代但又不必花費那麼高的費用呢?目前我們可以嘗試利用目前常做的免疫組織化學染色法來做對應,但不能完全與Oncotype或Mammaprint相符。目前的免疫組織化學染色法常見的檢查包括動情素接受器(ER),人類上皮第二型受器(HER2)及Ki-67等三種。動情素受器為與荷爾蒙治療相關的預測因子,若荷爾蒙受器為陽性,接受荷爾蒙的治療有效,短期內復發的機會較低;人類上皮第二型受器若為陽性,細胞行為較差,復發機會較高,可以接受標靶藥物如賀癌平(Herceptin)的治療;Ki-67為細胞分裂指數,若分裂指數高,表示細胞行為較差,目前的設定值並不一致,一般而言,14%以上認為是高,少於14%則是低的。將這三個檢查的結果做結合,可以與Perou醫師的細胞分型相呼應如下:(X表不考慮)

人類上皮第二型受器(HER2)
動情素受器(ER) Ki-67 細胞分型
陽性 X X HER2 型
陰性 陰性 X 類基底細胞型
陰性 陽性 管狀A型
陰性 陽性 管狀A型

在乳癌治療的準則中,有二個是比較廣泛使用的。其一為在美國的NCCN治療指引,另一為歐洲的St. Gallen治療指引。前者每年會依據最新的論文來做修訂;後者則為每二年在瑞士的St. Gallen會議中依治療專家的意見來做修訂。最近的治療指引中,都依據了細胞免疫組織化學染色的結果來對輔助治療做建議:若是HER2呈陽性者,在NCCN治療指引中,還要看荷爾蒙受器的狀態,若為陰性,腫瘤在0.5公分以上時,都建議給予化學治療,腫瘤大於一公分時,還要給予賀癌平的治療;若荷爾蒙受器為陽性時,腫瘤在0.5公分以上時,考慮給予化學治療加荷爾蒙治療,腫瘤在一公分以上時,則荷爾蒙治療,化學治療,賀癌平治療都要給予。St Gallen對HER2陽性的建議也是類似的。對於荷爾蒙受器及HER2受器都是陰性的病人而言,二個治療指引的建議也是類似的,前者建議0.5公分以上就要給予化學治療,後者則建議大部分的病人都要給化學治療。對於荷爾蒙受器陽性,HER2陰性的病人而言呢?這群病人的預後是相對較好的,在美國NCCN治療指引中,若淋巴結沒有轉移且腫瘤在0.5公分以上合併細胞分化中或高,有血管淋巴管侵犯者,或是腫瘤一公分以上時,建議進行Oncotype的檢查,若沒有做時,考慮接受化學治療;Oncotype檢查結果復發積分為低者,給予荷爾蒙治療即可,若為中者,除了荷爾蒙治療外,考慮給予化學治療,若為高者,建議給予荷爾蒙治療及化學治療。有淋巴結轉移者,都要給化學治療及荷爾蒙治療。

St. Gallen的治療指引中則列出建議荷爾蒙治療即可的條件:細胞荷爾蒙受器表現強烈、分化好、低的分裂指數、沒有淋巴結轉移、沒有血管淋巴管的侵犯、腫瘤在2公分以下及病患想避免化學治療的併發症或低的復發積分者等,建議給予化學治療的條件則包括低的荷爾蒙受器濃度、分化差、高的ki67分裂指數、大於4個淋巴轉移、有血管淋巴管的侵犯、腫瘤5公分以上、病患想接受所有的治療及高的復發積分等。其中,淋巴結1到3個轉移的情況則不列入治療的考慮因子中。

在今年一月份發表在刺胳針腫瘤學雜誌中的一篇文章中提出了利用Oncotype對於動情素受器陽性且淋巴結有轉移的病患做的回顧性研究,可以對題目做一回應:結果顯示,不管淋巴結轉移的數目為1-3個或大於4個,對復發積分中或低的病人而言,接受化學治療後並沒有多得到好處;但對復發積分高的病患而言,接受了化學治療可以得到明確的助益。但這篇報告為回顧性的研究,確定的結果仍須等前瞻性研究更進一步的報告。

因此,對於淋巴結陽性的病人是否要接受化學治療,與癌細胞的生物特性(惡性程度)有關,依目前普遍可得的免疫組織化學染色法來說:HER2陽性的病患,要接受化學治療;HER2陰性,荷爾蒙受器陰性的病患,要接受化學治療。只有荷爾蒙受器為陽性,HER2為陰性的病人,接受Oncotype檢查後,復發積分為低者,有證據支持不用接受化學治療,但仍須接受抗荷爾蒙療法。