抗癌新藥:Tirapazamine


國立陽明大學醫學系副教授兼附設醫院內科部 王緯書主任

2011 二月 25

缺氧是惡性腫瘤微環境的特徵之一,也是決定腫瘤預後發展的重要因素。缺氧不但可以誘導腫瘤細胞對放射線及化學藥物產生抗性,還可以促使腫瘤細胞產生生長、浸潤和轉移等生物行為。細胞內氧含量的下降會改變組織局部的酸鹼值,並透過一系列的信號傳遞,激發了對缺氧環境敏感的缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor ; HIF)的活性,再透過一連串複雜的機制,導致與缺氧相關基因的表現,誘導癌細胞對放射線及化學治療產生抗性,並促使癌細胞生長和轉移。

細胞缺氧時會誘發缺氧誘導因子-1(HIF-1)反應,並使其具備與DNA結合的特性。HIF-1可以辨識紅血球生成素(Epo)基因上游之特別DNA序列-缺氧反應元素(HRE)。當HIF-1與HRE的結合後,可以促進Epo基因的表現,而其基因產物可以改變細胞的微環境,如增加氧的供給,甚至促進血管新生,以幫助細胞抵抗缺氧所造成的損害。尚有許多其他受HIF-1調控基因,例如血管內皮細胞生長因子(VEGF)、第八號介白素(IL-8)、血小板源性生長因子(PDGF)、thrombospondin-1(TSP-1)、誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)、adrenomedullin(ADM)等。然而在惡性腫瘤細胞中,這些基因的表現,反而會保護腫瘤細胞,甚至引發新的血管新生,使腫瘤細胞獲得氧氣及養分,進而產生惡化。

過去曾經有人嘗試以高壓氧、吸入carbogen以促進氧氣進入組織、缺氧細胞促敏感劑等方式來克服腫瘤缺氧問題,然而大多未能成功。近來有克服缺氧抗藥性的新藥物Tirapazamine產生,它在缺氧狀態時會轉變成為拓樸酶(topoisomerase)抑制劑,產生細胞毒性使癌細胞死亡。在缺氧狀態,它會造成DNA鏈的破損。研究顯示,Tirapazamine對於缺氧細胞具有極強的毒性,利用這種特殊性質,可以克服缺氧所造成的抗藥性,甚至可讓缺氧狀態成為消滅癌細胞的有利環境。

Tirapazamine單獨使用時,對癌症的治療效果並不明顯,但在合併化學/放射治療時,能顯著加強放射治療及化學藥物Cisplatin的療效。在與Cisplatin的協同研究發現,Tirapazamine能活化休眠細胞,並且抑制癌細胞DNA的修復。第二期臨床研究發現:在晚期頭頸癌及肺癌,Tirapazamine與放射治療或Cisplatin治療,有顯著協同效果,並能改善病人預後。

同步化學放射治療是治療局部晚期頭頸癌最重要的療法,而腫瘤缺氧又是化學放射治療失敗的主因,因此Tirapazamine首先就被用來做為頭頸癌同步化學放射治療時的藥物。於臨床試驗中,證實Tirapazamine可提升傳統化學放射同步治療之療效。在最近一個較大型的臨床研究中,隨機比較122名晚期頭頸癌病人,放射治療同時使用Cisplatin + Tirapazamine或Cisplatin + 傳統的5FU,顯示Tirapazamine組的3年局部控制率較高(84% vs. 66%),存活率也較好(55% vs. 44%),在Tirapazamine組對正子造影證實缺氧的腫瘤療效好很多。

除頭頸癌之外,Tirapazamine也被用於其他癌症的同步化學療法,在晚期非小細胞肺癌較小型的二期研究亦顯示,合併Cisplatin + Tirapazamine的化學治療,其療效要優於單獨的Cisplatin治療。於一項較大型的臨床研究CATAPULT I(Cisplatin and Tirapazamine in Subjects with Advanced Previously Untreated Non-Small-Cell Lung Tumors)顯示,在446名晚期肺癌病人,接受Cisplatin + Tirapazamine的化學治療,發現其療效優於單獨Cisplatin治療,包括緩解率較高(27.5% vs. 13.7%),以及中位存活時間亦較長(34.6 vs. 27.7週)。

但在另一項研究CATAPULT II研究顯示,539名晚期肺癌病人,接受Cisplatin + Tirapazamine或Cisplatin + Etoposide(VP16)的化學治療,發現Tirapazamine組反而預後較差,中位存活時間較短(26.7 vs. 31.4週,p=0.038)。另一項研究SWOG-S0003亦顯示,367名晚期肺癌病人,接受單獨使用Paclitaxel + Carboplatin 或合併Tirapazamine的化學治療,療效與病患的存活時間差不多,但使用Tirapazamine組副作用增加,包括肌肉痙攣、暫時性聽力喪失、倦怠、骨髓抑制、血壓下降等。

綜合目前的研究結果,顯示Tirapazamine與Cisplatin並用,可以產生有效的協同效果。用在晚期頭頸部癌的同步化放療,或晚期非小細胞肺癌的病患,均比單用Cisplatin有效。但與其他組合藥物的協同效果,在晚期非小細胞肺癌的結果並不一致,如何才能增進其缺氧協同效果,仍待進一步研究。癌症治療因為分子生物學的進步,以及對於為腫瘤微環境的研究更加透徹,治療模式將會針對病患目前處在的生理環境,設計給予相對應的治療方法。