抗癌新藥Temsirolimus(Torisel)


國立陽明大學醫學系副教授兼附設醫院內科部主任 王緯書

2010 十二月 10

依據組織型態之不同,腎臟癌可分為腎細胞癌(renal cell carcinoma)、腎盂移形上皮細胞癌、及其它少見的腫瘤,如肉瘤或轉移性的腫瘤等。成年人的腎臟癌絕大多數都是腎細胞癌,它是由腎小管的上皮細胞所衍生出來的惡性腫瘤,而兒童最常見的則是威爾姆氏瘤(Wilm’s tumor)。

腎臟癌好發於50歲到70歲之間,男性較多。某些因子可能與腎臟癌的發生有關,包括吸煙、肥胖、化學物質及環境中的致癌物質、女性荷爾蒙、放射線和病毒等。尿毒症病人合併有後天性腎囊腫的病人也有較高的腎臟癌發生率。大約60%的偶發性腎細胞癌的病人有von Hippel-Lindau(VHL)基因缺損,除非是極少數與家族癌症有關的症候群(如VHL),大多數的腎臟癌都是偶發性的。

台灣一年約有500人罹患腎細胞癌。其中以透明細胞(clear cell)型最多,約佔所有腎細胞癌的75%。大多數的腎臟癌於早期並沒有任何症狀。所以,定期健康檢查有助於發現早期的腎臟癌。仍侷限在腎臟被膜內的早期腎細胞癌,以手術治療為主。晚期手術無法切除者、或轉移性腎細胞癌,對於化學治療及放射線治療的效果很差,預後不佳,中位數存活期不到12個月。

過去對於晚期或轉移性腎細胞癌,主要是靠免疫治療。免疫治療係藉由增強腫瘤特定抗原的表現或宿主(病人)的免疫能力,來減少癌細胞的數量,少數患者於治療後病灶會完全消失。臨床上使用中的免疫治療藥物有alpha型干擾素(interferon-alpha)及第二號介白素(interleukin-2;IL-2)兩種。大約14%的轉移性腎細胞癌的病人對單獨使用干擾素有效果,也可以將干擾素與其它的藥物合併使用。高劑量的介白素-2是轉移性腎細胞癌最重要的免疫治療法,有極少數(4%)的病人接受高劑量介白素後,可使腫瘤完全消失,甚至長期存活,但該藥的缺點是毒性太強,很多病患無法承受其副作用。

目前已知60%到70%透明細胞型的腎細胞癌,有VHL抑癌基因的異常,製造出不正常的VHL蛋白,因而導致缺氧誘發因子(hypoxia-inducible factor;HIF)的累積,進而活化血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生性生長因子(PDGF)等與血管新生有關的基因而造成腫瘤。因此有學者針對透明細胞型腎細胞癌,設計出可以抑制VEGF及PDGF等與血管新生有關分子之接受器的酪胺酸激酶抑制劑,包括Sunitinib(Sutent)以及Sorafenib(Nexavar)等標靶藥物,來治療癌症。

新藥Temsirolimus(Torisel)與Sunitinib以及Sorafenib不同,它並不直接作用在VEGF及PDGF接受器,而是作用在哺乳類rapamycin kinase標靶(mammalian Target of Rapamycin;mTOR)這個下游蛋白質。最早mTOR的被發現,是經由對rapamycin這個藥物的研究而來。Rapamycin具有抗生素、免疫抑制及抗癌細胞的作用,該藥以及所衍生的新一代的結構類似物,包括Sirolimus、FK-50、RAD001、以及temsirolimus等,均可藉由抑制mTOR這個分子達到抑制癌細胞生長,或促使癌細胞凋亡的效果。

mTOR是一種激酶,可接收來自細胞膜表面生長因子及其接受器的訊息。mTOR分子活化之後,可以帶動下游一系列的細胞訊息傳遞,進一步促使細胞產生分化或分裂。而在腫瘤細胞,這樣的調節機制出現了失衡的現象,導致腫瘤細胞不正常的增生及分化不良。Temsirolimus是mTOR的抑制劑,目前temsirolimus已被核准用於腎細胞癌病人的治療,在第一期及第二期的臨床試驗已知temsirolimus可延長一些經細胞激素治療無效的轉移性腎細胞癌病人的存活期,而第三期的臨床試驗也證實temsirolimus轉移性腎細胞癌具有明顯療效。

根據Hudes等人於2007年發表在新英格蘭醫學雜誌(G. Hudes et al. N Engl J Med 2007; 356: 2271-81)的一項第三期前瞻性、隨機分配的臨床研究中,一共有626位晚期高危險群腎細胞癌的病人進入試驗,其中82%為透明細胞型。他們被分配到temsirolimus 組(209人,使用的劑量為每週一次靜脈注射25 mg/m2)、干擾素組(207人)、或合併治療組(210人)作為第一線治療。結果這三組的總存活時間分別為10.9個月、7.3個月、與8.4個月(P=0.025),顯示在這些病人中,單用temsirolimus組可明顯延長病人總存活期。腫瘤明顯縮小(完全及部份緩解)的比例,這三組分別為8.6%、4.8%、與8.1%。在臨床效益(包括完全、部份緩解、以及病情穩定達24週以上)方面,三組分別為32.1%、15.5%、與28.1%,顯示單用temsirolimus組明顯較高。

在副作用方面,發生嚴重不良反應(SAE;severe adverse effect)的機率於三組分別為39.4%、49.5%與58.2%,顯示病人對temsirolimus的耐受度比干擾素明顯較好。最常見的副作用為疲倦和貧血,temsirolimus組均比干擾素組和合併組來得少。因為副作用必須減少劑量或停藥者,temsirolimus組亦明顯較少。此外,於該研究中,有將近20%的病人是屬於非透明細胞型的腎細胞癌,已知非透明細胞型的腎細胞癌大都缺乏VHL以及HIF的基因變異,然而以temsirolimus治療,其療效與透明細胞型相似。

藉由不同標靶治療藥物的依序使用,或合併使用多種標靶藥物,來阻斷同一條訊息傳導路徑的不同作用點,或者不同的訊息傳導路徑,是值得進一步研究的方向。新的標靶治療藥物的發展,晚期、轉移性腎細胞癌的治療已獲得重大進展。