惡性肋膜積液的處理


台北榮民總醫院胸腔部胸腔腫瘤科主治醫師 邱昭華

2010 十一月 05

背景
正常的胸腔可分為三個解剖構造:外側的胸壁(包括肌肉、骨骼及其他軟組織)、中間的縱膈腔(內含心臟、血管、食道等器官),以及兩邊各一個的肺臟。包覆在肺臟以及胸壁及縱隔的表面是一層由單層扁平細胞所組成的肋膜,位在肺臟表面的稱為臟側肋膜(visceral pleura),位在胸壁及縱膈表面的稱為體側肋膜(parietal pleura),而位在兩層肋膜之間的空間即稱為肋膜腔。在正常情況下,肋膜腔中僅有約0.1 cc/kg的肋膜液,提供作為正常呼吸時,肺臟及胸腔相互運動時的潤滑液。此極少量的潤滑液在某些疾病時會增加,有些時候是全身性疾病造成的壓力改變所致,此時通常是滲透液(transudate);有時候則是胸腔疾病,例如肺炎及惡性腫瘤,造成局部炎症反應所致,此時大都是滲出液(exudate)。
惡性腫瘤所造成的肋膜積液稱為惡性肋膜積液(malignant pleural effusion, MPE),通常可在其中找到惡性細胞,但有時肋膜液中的惡性細胞太少,或者是肋膜液產生的原因是惡性細胞在肋膜上造成的血管通透性改變所致,無法在肋膜積液中直接找到惡性細胞,此時必須藉由經皮切片或是胸腔鏡輔助切片才能證實。根據統計,肺癌病人若出現細胞學檢查陰性的肋膜積液,絕大多數仍然是與肺癌有關,意味著無法以手術根除。但不可否認,仍有少部分肺癌病人的肋膜積液另有他因,因此臨床上若有其他可能原因可以解釋肺癌病人出現的肋膜積液,醫師應謹慎檢查,以確定病患真正的肺癌分期。
惡性肋膜積液(MPE)的成因
根據前人的研究,MPE原因的前三名分別為肺癌、乳癌及淋巴癌,其他癌症造成的MPE僅佔約25%。另外,約有6%的MPE無法找出其原發腫瘤部位。目前一般認為,其很可能是非常週邊型的微小肺癌所造成,因此臨床上大都以肺癌的診療方案來治療病患。
肺癌是MPE最常見的原因,其中又以肺腺癌最常合併MPE。根據統計,在肺癌初診斷時,約15%的病患會出現MPE,而在整個肺癌病程中則超過一半會出現MPE。在2009年以前使用的肺癌分期中,病患若出現MPE是歸屬於第三期後期(IIIB),但因為其治療方法和預後都和已經出現遠處轉移的第四期病患一樣,所以在新版的肺癌分期中(自2010年1月啟用),它已被重新歸類成第四期。乳癌是第二常見的原因,根據西方的研究,48%的轉移性乳癌病患會出現MPE,而這些病人通常會合併肺內的淋巴結轉移。淋巴癌是其次常見的原因,在何杰氏淋巴癌的病患中,約有20%的機會出現肋膜積液,而非何杰氏淋巴癌則約有40%機會。值得一提的是,有不少淋巴癌病患出現的肋膜積液,其外觀呈現牛奶狀,稱為乳糜胸,其成因常和淋巴管阻塞有關。

治療
如前所述,在大部分的情況下,出現MPE即暗示著癌症已經擴散,是全身性疾病的一部份,所以如果病患適合全身性的藥物治療,即應建議病患儘快開始治療。但在某些情況下,病患因為有大量的MPE而出現胸悶氣促,或因是病患不適合或者是已經對全身性藥物的治療無效,則可考慮以局部治療的方式來緩解病患的症狀。
(一) 單次肋膜積液引流
對預期藥物治療效果不錯的病患,若在病患初始診斷時即出現有症狀的MPE,可考慮施行單次肋膜積液引流以緩解病患症狀,並減少將來藥物蓄積在肋膜腔的機會(可能會增加藥物的毒性)。此種引流術通常一次不超過1000 cc,否則病患容易在肺臟張開時出現肺積水(re-expansion pulmonary edema)。事實上,若病患在引流時出現咳嗽不止的現象,就是此病症的初期症狀,即不適合再繼續引流。對MPE遠超過1000 cc的病患,可考慮分成多天的單次肋膜積液引流,但此作法可能會增加病患的不適及不便,所以通常是在病患身上留置胸管或者是俗稱豬尾巴(pig tail)的引流管,讓肋膜積液慢慢從病患身上引流出來。
(二) 肋膜沾黏術
若病患出現反覆性、無法控制的肋膜積液,可考慮用一些方法讓體側及臟側肋膜產生沾黏,使肋膜積液沒有空間可以蓄積,以減緩病人的症狀。在決定施行肋膜沾黏術之前,必須先確定以下兩件事情才會成功:
1. 將肋膜積液引流後,病患的症狀有得到改善。
2. 將肋膜積液引流後,原先塌陷的肺臟有張開,且體側及臟側肋膜有相互靠近貼在一起。
除此之外,沾黏術的成功與否也與肋膜液的酸鹼度及葡萄糖濃度有關。肋膜液的PH值小於7.2,或是其中葡萄糖的濃度小於60 mg/dl,肋膜沾黏術成功的機率都相對較低。
肋膜沾黏術依施行的方法可分為內科及外科兩大類。
(A) 內科肋膜沾黏術
先在病患身上放置引流管,將肋膜積液盡量引流乾淨,並檢查肺臟是否已經張開。若24小時內肺臟未張開,可考慮加上-10 ~ -20 cmH2O的負壓,以利肺臟張開。若肺臟持續不張開,可考慮施行支氣管鏡檢查,以確定是否是支氣管內有腫瘤造成阻塞使肺臟無法張開。若果真如此,則必須考慮先用放射或是雷射治療讓氣道通暢,並確定肺臟完全張開後,再施行肋膜沾黏術。當引流液每天小於150 cc,且確定肺臟已經張開時,即可將沾黏劑經由引流管注入肋膜腔。沾黏劑注入後,須將引流管關閉二小時後再打開並接上負壓。至於這兩小時中間是否需要讓病人定時改變姿勢以利沾黏,雖然動物實驗的結果顯示此項因素並不重要,但在臨床上,若病患一般身體狀況還不錯,不會因為改變姿勢造成不適,一般還是會鼓勵病患改變姿勢。當病患在做完肋膜沾黏術後的每天引流量小於150 cc時,即可拔除引流管;若每天仍超過150 cc,四天後仍建議拔除,因為目前並無證據顯示再做一次會比較好。
以往有許多研究比較各式各樣的沾黏劑對肋膜沾黏術成功的影響,其結果並未一致性的顯示何者較佳,因此在成本效益(cost-effectiveness)的考量下,目前最常用的沾黏劑是minocycline,劑量約為300 mg。其常見的副作用是疼痛及發燒,所以可在注入前先投予病患全身性的止痛及退燒藥。有些研究顯示,滑石粉(Talc)的效果似乎比較好,但因同時也有不少病例報告發現病患在沾黏術的過程中,發生急性呼吸窘迫症(acute respiratory distress syndrome),甚至致死,所以目前並未被廣泛使用。OK-432是一個來自鏈球菌的衍生物,因其同時具有誘發炎症反應及毒殺癌細胞的作用,所以也被應用於肋膜沾黏術,雖然其臨床試驗的結果不錯,但都僅限於亞洲的報告。OK-432造成的炎症反應似乎比minocycline強,所以臨床上疼痛及發燒等副作用也比較常見且厲害。TGF-β是在生理上造成纖維化的重要細胞激素,因此最近也有研究嘗試以TGF-β或其衍生物作為沾黏劑。另外值得一提的是,抗新生血管(anti-angiogenesis)的藥物是目前常用的抗癌藥物之一,但因為血管新生也是造成肋膜沾黏的重要機轉,所以若病患同時在使用抗新生血管的藥物,恐怕肋膜沾黏術成功的機會就會比較小。另外,過去也曾有研究嘗試將各種化療藥物注入肋膜腔,希望一方面治療癌症,一方面也可能可以造成沾黏,但因為藥物光靠滲透的穿透能力非常有限,所以癌症治療的效果並不理想,而且發生成功沾黏的比例也沒有比較高。
(B) 外科肋膜沾黏術
另一個讓肋膜產生沾黏的方法是用物理機械的方式造成肋膜的局部發炎以形成沾黏。此種作法需要請外科醫師開胸或是以胸腔鏡輔助,用紗布反覆摩擦肋膜。雖然其成功率頗高,但病患因須全身麻醉,且有時出血量不少,所以風險亦不低,因此臨床上通常僅使用於預後較好,或者是恰巧必須開胸才能診斷的病患。

結論
惡性肋膜積液是癌症病患常見的併發症之一。如果造成惡性肋膜積液的癌症對藥物的治療效果不錯,則肋膜積液大都也會得到控制,所以除非積液量很大而且病患有明顯症狀,否則可以不必另外處理;反之,若是預期癌症對治療的效果不佳,同時病患已有胸悶氣促等症狀,而且其症狀在將肋膜積液引流後可以得到改善,此時即可考慮是否施行肋膜沾黏術。然而,若病患的兩層肋膜在積液引流後並未接觸,則沾黏術不會成功,此時可考慮長期留置引流管以利定時引流,或是請外科施行「肋膜腹膜腔引流」(pleuroperitoneal shunt)。但因大多數病患此時的身體狀況都已經不太好,如果生存預期值(life expectancy)已不長,給予病患間歇性的單次引流,配合嗎啡類藥物以控制氣促症狀,或許會是最合適的治療。