Ixabepilone


國立陽明大學附設醫院內科部 王緯書主任

2010 十月 05

Ixabepilone是新一代抗有絲分裂化學治療藥物,其作用機轉與紫杉醇類(taxanes)藥物相似。它是由一種具有細胞毒性的大環內酯類(macrolides)物質,經過半合成製成。Ixabepilone可以與細胞內的一種蛋白質—微管素(tubulin)結合,而微管素是構成有絲分裂的重要胞器—微小管(microtubule)的成份,因此該藥可影響微管素與微小管之間的動態平衡,使微小管無法分解,導致癌細胞於有絲分裂過程中被「固定」在中期(metaphase),無法順利進行有絲分裂,進而產生凋亡。

在1970年代由於蒽環類藥物(anthracyclines)的使用,使得乳癌的化學治療效果大幅提升。到了1990年代,由於紫杉醇類藥物的使用,乳癌的治療更向前跨了一大步。紫杉醇類或Ixabepilone均可以與微小管結合,使微小管產生穩定的構造,癌細胞因此不能進行有絲分裂而死亡。若微小管一旦發生突變,紫杉醇類藥物就不能與之作用,因而失去抗癌效果。Ixabepilone與紫杉醇類構造不同,它與微小管結合的位置也和紫杉醇類不同。因此即使微小管的結合處發生突變,Ixabepilone仍能有效作用,使癌細胞停留於有絲分裂中期,不能繼續進行分裂而死亡。

另一個造成癌細胞對蒽環類及紫杉醇類藥物產生抗藥性的原因,就是出現多重藥物抗藥性基因(multiple drug resistance gene;MDR gene),並製造出MDR蛋白質。MDR蛋白質會將化學藥物由細胞內打到細胞外,以減輕化學藥物對細胞所產生的毒性,是造成抗藥性的重要原因之一。而Ixabepilone本身並不太容易受到MDR蛋白質的影響,因此對紫杉醇類藥物已有抗藥性的病患,該藥仍能達到一定的治療效果。

在一項第二期臨床試驗(NCI-0229)中,證實了Ixabepilone於經過多線化學治療無效的乳癌病人仍有22%的成效,而未經紫杉醇類治療者則可有43%之療效,而其神經副作用是可接受的。其他第二期臨床試驗也證實了在蒽環類使用後的乳癌病人,Ixabepilone仍有44%成效,而疾病控制率為78%。而在紫杉醇治療失敗後之乳癌病人,該藥也有12%的部分緩解率,疾病控制率51%。

2007年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會中報告Ixabepilone對於具抗藥性的轉移性乳腺癌仍有效。該跨國多中心第Ⅲ期臨床試驗(編號CA163046),共有752例接受過蒽環類且對紫杉醇類藥物具有抗藥性的轉移性乳癌患者收案。治療組(共375位病人)給予Ixabepilone 40 mg/m2合併截瘤達(Xeloda)2000 mg/m2/天(分成兩次服用)共14天,每3週為一療程。對照組(共377位病人)只給截瘤達2500 mg/m2/天。主要目標是看疾病無惡化的時間,次要目標是看反應率、有效時間及存活率。結果發現,癌病無惡化的時間於治療組為5.8個月,控制組為4.2個月;部份緩解率於治療組為35%,控制組為14%;疾病控制率在治療組為76%,控制組為60%,皆為有意義的差別。

該研究也發現,無論是預後不佳之雌激素受體、黃體激素受體以及HER2均為陰性之「三陰性」乳癌亞群,還是HER2為陽性之乳癌亞群的病患,治療組均明顯優於對照組。因此,對於蒽環類和紫杉醇類藥物治療後產生抗藥性的轉移性乳癌患者,使用Ixabepilone合併截瘤達,比傳統上採用截瘤達之單一療法具有較好的療效。Ixabepilone合併截瘤達主要的副作用,也是限制該藥使用劑量的主要毒性為骨髓抑制(白血球數目降低)、全身倦怠、肌肉關節痠痛、感覺神經毒性等。其他毒性包括口腔粘膜發炎、疲倦、掉髮、體液滯留、以及過敏反應等。

Ixabepilone是目前epothilone類抗癌藥物唯一上市的產品,美國食品藥物管理局(FDA)核准之適應症為一、單一治療,用於對蒽環類、紫杉醇類藥物或截瘤達治療無效之局部晚期或轉移性乳癌病患。二、與截瘤達合併使用,用於對蒽環類和紫杉醇類藥物無效,或對紫杉醇類藥物治療無效,又無法使用蒽環類藥物之局部晚期或轉移性乳癌病患。

目前有更多的臨床試驗將Ixabepilone與其他化療藥物或標靶治療合併使用進行中。隨著Ixabepilone研究的進展,相信能為癌症病人帶來更多的治療成效。