雖然乳癌未發生轉移者，以標準療法有80％的存活率，但不幸的乳癌存活者仍有3-5倍高於一般民眾罹患次發性轉移或復發乳癌的發生率。由於乳癌可以在非常早期就得到診斷，尤其是在篩檢乳房攝影的現代進步時刻。針對乳癌而言，化學預防（簡稱化防）（chemoprevention）策略有兩個角色，第一個角色是早期癌的預防及治療，化防劑對乳癌有強烈家族史者或遺失基因BRCA1及BRCA2的家族人員，及或特別容易感受罹癌（像使用激素取代療法等劑者）的患者等均有幫助。對於有癌前疾病一樣非典型腺管增生及早期癌症等，此種藥劑亦極為有效。化防療法的第二個角色為已經進行局部治療乳癌存活者復發的預防，而非類固醇消炎藥（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）便是屬於這方面角色的藥劑。

Cycloxygenase-2（COX-2）此環氧酵素（酶）為預防大直腸癌NSAIDs的原始標靶。環氧酶有兩種：COX-1及COX-2，在各種情況可以上調，COX-1在人類就是天然所俱備，而COX-2可以針對某種刺激有所反應，如內毒素、細胞激素（cytokines）、激素等。例如乳癌基因HER-2/neu（erbB-2）可經由Ras-MAPK徑路刺激COX-2轉錄。流行病學研究研究顯示服用NSAIDs（如aspirin等）10-15年期，在大腸癌的病患，罹患大腸癌的減少率為40％~50％，死亡率亦有相當減少。Celecoxib是一種經美國藥物食品局（FDA）批准的選擇性COX-2抑制劑，可用於家族腺瘤性息肉增生症（familial adenomatous polyposis，FAP）大腸直腸瘜肉的預防。許多其他人類癌症會有升高的COX-2濃度，產生過多攝護腺素（prostaglandins，PGs），據此道理因而發展出很多預防乳、胃、胰、尿路、肺及攝護腺等癌的策略。尤其是人類侵犯性乳癌43％者有COX-2蛋白質的升高，而原位癌則有63％者升高。更重要的是COX-2表現升高與侵犯性乳癌存活期下降有關，最近報告在所有原位癌早期病灶COX-2的表現佔85％。而流行病學顯示NSAIDs對乳癌有相當的保護作用。連續大量的對照病例分析，長期（大於8年）NSAIDs的使用大大減少了乳癌的危險率。由於乳癌是個異源性發生的疾病，這些藥劑可能只對某些的乳癌型有效，例如HER-2/neu基因放大者可能有效。

很多證據得知COX-2衍生的PGE2，以下列機轉經由其受體調節大腸直腸癌的腫瘤生發性：（1）細胞增殖的刺激；（2）血管增生的提高；（3）凋亡的抑制；（4）加強入侵性及移動性；（5）發炎及免疫抑制的調節。在人類乳癌研究亦可觀出其血管增生、淋巴腺轉移及凋亡與COX-2表現有關。

雖然COX-2衍生的PGE2在大腸直腸癌細胞可引發細胞增殖，但PGE2祇在EGF（上皮生長因子）存在時才能刺激乳腺上皮細胞。間接經由在乳房組織雌激素合成的刺激，COX-2衍生的PGE2亦可調節細胞增殖。COX-2表現與乳癌的aromatase（雌素合成酶）呈現亦有關，COX-2經由aromatase表現及黃體素受體陽性關係更支持COX-2上調aromatase表現的假設。PGE2媒介COX-2引發的aromatase表現，在人類乳房脂肪間質細胞，其COX-2衍生之PGE2為aromatase表現的強力刺激劑。此外PGE2 可刺激乳癌細胞endothelin（內皮素，ET-1）的產生，其作用為旁分泌腺方式的分裂刺激原。

在胎兒發育、傷口修補、腫瘤生長等時，皆可由先前血管叢的微血管旁生，亦即所謂的血管增生（angiogenesis）。腫瘤生長大小超過2-3毫米，就需要新生血管。COX-2經過好幾個方式調節血管增生，如血管增生因子的誘導，內皮細胞增殖、遷徙及內皮管物形成等刺激作用。抑制腫瘤相關血管增生作用為可行的制癌治療策略。例如由選擇性及非選擇性NSAIDs可抑制COX-2，在體外抑制內皮管形物的形成。COX-2亦能直接刺激血管增生因子的產生－如血管內皮生長因子（VEGF）。在乳癌COX-2與VEGF之RNA濃度間有重要的直接關係，使得誘導血管增生與乳癌的進展有良好的關係。在腫瘤發展的後期，血管增生亦扮演重大角色。Indomethacin及其他NSAIDs經由抑制COX-2，阻斷血管增生及腫瘤生長，而且發生在較早期的發展的階段。

腫瘤生長也賴細胞增殖及凋亡來平衡。在散在性腺瘤、大腸癌及家族性腺性瘜肉症等之大直腸黏膜均可見到細胞進行凋亡率的減少，90％的散在型大腸癌及50％的腺瘤有COX-2表現的改變。在人類大直腸癌內COX-2衍生的PGE2特別高，PGE2可抑制由非選擇性NSAIDs及COX-2選擇抑制劑SC-58125引發的凋亡。此觀察支持COX-2衍生之PGE2可抑制腺癌細胞的凋亡反應。其中一個潛在機轉是PGE2經由增加Bcl-2（抗凋亡蛋白）或其他Bcl基因家族成員（如Mcl-1），以減少基礎凋亡率而調節計劃性細胞死亡。

遷徙（migration）為腫瘤細胞侵犯及轉移的主要步驟，細胞移動的調節機轉亦與COX-2衍生之PGE2 有關。在大直腸癌PGE2誘發的細胞移動及入侵的分子機轉，與EP4-EGFR-PI3K-Akt徑路相關。活體外乳癌細胞係的COX-2過度表現可上調基質金屬蛋白酶2（MMP-2，matrix metalloproteinase-2），導致細胞的入侵。反之TIMP-4（MMP4的人類組織抑制物）過度表現的人類乳腺癌細胞株可經由MMP-4的抑制作用，可阻斷裸鼠模型中入侵之腫瘤生長。選擇性COX-2抑制劑－celecoxib，可減少表現COX-2高度轉移乳癌細胞株的轉移能力。進一步而言PGE2 濃度與腫瘤增生性及轉移潛力有正性關係。COX-2衍生PGE2在人轉移乳癌細胞系列可刺激細胞移動及進犯性。EP受體擷抗劑則會減少PGE2引發細胞的移動。

PGE2可經由抑制腫瘤細胞的間接機轉而刺激腫瘤的進展。PGE2有抑制自然殺手細胞及巨噬球的抗腫瘤活性，它影響T淋巴球產生抗腫瘤Th1細胞動素（TNF-α、干擾素α及介白素2）之能力。

COX-2含有先天性、物理性及功能上不同的過氧酶（peroxidase）活性，會致活不同環境及飲食中的致癌原。經由過氧酶活性將各種前致癌原物氧化， 可能此等被氧化的基質有致癌性，而導致突變原的產生，況且還有從PGH2可轉變來附加的突變原，如malondialdehyde。COX-2及PGH2在乳癌或其他癌病中的特殊功能仍有待釐清。

以上所言支持COX-2可作為乳癌疾病預防的標的。但單一藥劑的效果視在每一型乳癌標的的存在及重要性而定。例如celecoxib應當在乳癌中有COX-2表現升高的亞型中作評估。

腫瘤的發生及進展受到多個基因徑路改變的影響。對乳癌的多種藥劑治療宜考慮突破多個分子標的的聯合運用。例如新一代的選擇性雌激素受體調節劑aromatase抑制劑、選擇性的過氧體致活增殖物受體調節劑、NSAIDs、酪胺酸激酶抑制劑等皆為乳癌化學預防可行的候選藥物。很明顯的，同時瞄準多個徑路的策略可改進單一藥劑療效不佳的情形，而且對乳癌防治聯合策略的療法亦相當關鍵。舉例言之，HER-2/neu 基表現與COX-2的關係在人類乳癌中有重要的相互關係。

COX-2衍生PGE2可引發aromatase的表現及活性，而增加局部雌激素的生物合成，然後雌激素可上調COX-2表現而刺激PGE2的產生。因此PGE2調節estrogen為正向回饋圈。基於此可推斷aromatase抑制劑及選擇COX-2抑制劑合用對乳癌的效果應比單一使用有效。另外COX-2高表現與PPARγ的低表現在轉移性乳癌中有相反的互相關係。以COX-2選擇抑制劑NS-398加上致活PPARγ的結合基ciglitazone，對人乳癌細胞生長可加乘抑制，而引發凋亡亦有相合作用。因此COX-2及PPARγ是乳癌的化學防治聯合療法中可進行瞄準的標的。

化療藥劑（如taxanes）及放射線治療會加強COX-2蛋白質表現及PGE2合成，此可見於人類乳上皮細胞中，因而可能導致細胞對計劃性死亡（凋亡）的抗性，而形成所謂的治療無效（抗性產生）。將COX-2抑制劑聯合化療及放療對乳癌生長有抑制的功效。人類乳腺癌細胞株以docetaxel加上選性COX-2抑制劑SC-236有加強癌生長的抑制力。鼠的乳癌模式，COX-2選性抑制劑NS-398加強了光動力療法（photodynamic therapy）促成的腫瘤反應。下一個要決定的是以長效的NSAID加到化療、光動力療法、放療的聯合運用模式以及個案的選擇，何者是較安全且又有效的策略。

使用非類固醇消炎劑（NSAIDs）被認為可以減少發展中結直腸癌40-50％的相對危險率。而人類侵入性乳癌及原位管道乳癌各有43％及63％發生環氧酶2（cycloxygenase–2，COX-2）過度表現的現象。在體外試驗、動物實驗及流行病學的證據亦推斷出COX-2在某些乳癌的促發及進展均扮演著部分的角色。PGE2為COX-2下游的主要媒介質，會提升細胞增殖及血管增生，使細胞對抗凋亡，加強侵犯及調節免疫等作用。因此認為COX-2及COX-2衍生之PGE2 可能與乳癌之產生有關，因此不難理解COX-2選擇性抑制劑有參與乳癌防治的功能及療效。

乳癌的化學預防在未來會變得愈來愈重要。而COX-2抑制劑在此一化防角色中是有相當潛力的。目前乳癌及其他固體腫瘤的治療趨勢是傾向於支持標靶藥物的聯合療法。攻擊多個徑路目標的用藥方式可改善反應率，並加強低濃度較不具毒性藥物的療效。