B型肝炎是一個很重要的公衛問題。根據估計，全世界大概有二十億的人口，在一生中感染過B型肝炎。而這些受感染者，又有超過三億五千萬的人會變成慢性B型肝炎病毒感染者，也就是病毒存在人體內超過6個月以上。這些慢性B型肝炎病毒感染者有些是沒有症狀的，也就是所謂的帶原者，他們的肝功能是正常的，抽血檢查會發現HBV 抗原呈現陽性，而HBV  DNA為陰性或者小於105 copies/mL；另外有些人的B型肝炎病毒長期在體內，會引起肝功能異常，這些人稱為慢性B型肝炎患者。不管是帶原者或是慢性B型肝炎患者，都表示B型肝炎病毒仍然存在人體內，當身體的免疫力下降時，這些病毒就有可能伺機活躍起來，開始大量複製，進而引發身體的免疫反應，臨床上表現出急性肝炎的症狀，這種現象我們稱之為肝炎再活化（HBV reactivation）現象。

B型肝炎再活化的現象，最早是1975年由Wands等人所發表，他們在20位淋巴性或骨髓增生性疾病患者的身上發現這個現象。後來的其他研究也顯示，在罹患實體腫瘤，或者是接受血液幹細胞移植的病人身上，也有類似的情形發生，只是B型肝炎再活化的程度不一而已。根據統計，B型肝炎患者在接受化學治療之後，產生HBV再活化的機率為14-72﹪不等。其中，肝癌的病人在接受化學治療後，B型肝炎再活化的比率為60﹪。而其他的腫瘤，包括乳癌等，也有人報導25-40﹪的B型肝炎再活化發生率。至於接受血液造血幹細胞移植的病人，發生肝炎再活化的機率一般都在50%以上。這些數據的差異，一方面與病人所罹患的疾病有關，另一方面與各種疾病所接受的化學治療藥物及強弱有關，而其中一個重要的關鍵，還是B型肝炎再活化的定義。因此，我們在這裡要深入了解B型肝炎再活化的過程。

早期Wands等人的定義，B型肝炎再活化的發生有兩種情況：一種是發生在B型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽性的病人身上，這些病人血清中HBsAg效價上升；另一種狀況是在原本HBsAg呈現陰性，anti-HBs抗體呈陽性的患者，發生anti-HBs抗體效價下降，而且HBsAg轉成陽性的現象。但隨著醫療科技的進步，由於現在已經有定量HBV DNA 的方法，所以B型肝炎再活化的定義目前已改成：在化學治療期間或緊接其後，發生無其他原因的肝臟發炎，而且HBV DNA濃度上升10倍以上，或者或是本來HBsAg為陰性後來轉變為陽性，並且連續兩次以上檢測都呈這個結果。根據這個定義，病人在接受化學治療時，B型肝炎再活化的機率，在HBsAg為陽性的病患族群中為21-53﹪；而在HBsAg陰性的患者當中，再活化的比率較低，約只佔了14-20﹪。

那麼哪些危險因素容易造成B型肝炎病毒的再活化呢？根據統計，危險因子包括淋巴瘤或乳癌的患者、男性、年輕人、治療前血清ALT就偏高的人、某些特定化學藥物（例如anthracyclines、vincritine），接受經動脈化學藥物栓塞治療或是使用類固醇治療。此外，還有HBV DNA濃度較高的帶原者，肝細胞內的環狀DNA濃度較高的人，或是HBe Ag陽性的人，都比較容易產生B型肝炎再活化的現象。同時感染C型肝炎的病人，有些學者認為也是危險因子之一，但是證據並不是非常明確。至於黃疸或白蛋白濃度則較無相關。

通常B型肝炎再活化的時間，平均在接受化學治療第一個療程後16週發生（4-32週）。B型肝炎病毒患者接受化學治療後，所誘發的再活化現象，在臨床的表現上，有的完全沒有症狀，只是抽血檢查發現肝功能指數上升；有些則嚴重到發生急性肝衰竭，甚至死亡。大概有一半的病人有黃疸產生。對於HBsAg陽性的人，大概有7﹪的病患會發生腹水或腦病變；而HBs Ag陰性的人，則約有4﹪的比率有這種現象。至於肝病相關的死亡率，據統計大概在5-20﹪左右。要注意的是， HBV DNA的複製，通常是在肝功能指數上升之前的2到3個禮拜就已經發生，所以臨床上發現肝功能ALT上升的時候，此時血液中病毒的DNA濃度可能已經下降。

B型肝炎病毒再活化時，病人幾乎都必須停止化學治療。有一個對乳癌病人的研究顯示，有七成的B型肝炎病毒再活化病人需要停止化學藥物，而沒有再活化現象的病患停止化療的比率只有三成。當然，停止化學治療的病人，對於病情的治療和控制會受到影響，尤其是淋巴瘤病人。

對於B型肝炎病毒再活化的病人的治療方式，傳統上還是支持性療法，並且停止化學藥物之使用。以前有些醫師會採用干擾素來治療，但是並不是每個人都同意，因為干擾素有時也會引起致命性的肝炎。Lamivudine是目前認為B型肝炎病毒再活化時最好的治療藥物。Lamivudine可以有效的控制病毒的複製，因此可以在控制肝功能狀態下，讓病人繼續接受化學治療。而且有些報導，Lamivudine在肝代償不良的病人也有幫忙。但是也有學者對Lamivudine在治療B型肝炎病毒再活化的效用上提出質疑，因為B型肝炎病毒再活化的現象有時也會自動消失；而且另一方面，即使使用Lamivudine治療，因為B型肝炎病毒再活化而導致的死亡率仍然有20﹪左右。推究其原因，可能和Lamivudine太晚使用有關係。因此有些人提出，更早期的使用Lamivudine，也就是當HBV DNA開始上升時就使用，而非等到肝功能開始惡化時才使用，也許會降低死亡率。但是，這又牽涉到另一個問題，也就是必須在病人接受化學治療期間密切追蹤HBV DNA。

最根本的方法，還是在如何預防B型肝炎病毒的再活化。其中一個方法就是在化學治療時，避免使用類固醇。不過類固醇本身就是某些化學治療的必要成分，減少類固醇的使用，對病人的預後也可能會造成影響。而且其他不含類固醇的化學治療，或是其他免疫抑制劑，一樣也會導致B型肝炎病毒再活化。到目前為止，研究最成功的例子就是Lamivudine的使用，有很多臨床試驗都證實預防性使用Lamivudine的好處。例如：Yeo等人針對HBsAg陽性的病人，在接受化學治療的7天前，開始預防性地使用Lamivudine，一天100mg，直到整個化學治療療程結束後的8個禮拜。Lamivudine這組約有20%的人、對照組約有19%的人，在化學治療前有測得到的血清HBV DNA。結果發現，Lamivudine的預防性使用，可以使B型肝炎病毒再活化的比例由24.4%降低為4.6%。另外一個研究是Lau等人所執行，採取隨機分組，前瞻性的研究方式，他們使用Lamivudine持續到化學治療結束後的6個禮拜。在化學治療前，20%使用Lamivudine的實驗組病人，以及33%對照組的病人，在血中都有測得到的HBV DNA。研究結果顯示，在15個使用Lamivudine預防組的病人中，沒有一個人發生B型肝炎再活化的現象。而對照組則有53%的人發生B型肝炎病毒再活化。而其他的試驗也顯示，預防性的使用Lamivudine，不僅可以大幅的降低B型肝炎病毒再活化的機會，也能降低其相關的死亡率。

雖然Lamivudine的預防性使用看似有效，但是仍有幾個尚待解決的問題值得探討。比如說，何時開始使用？以及使用到什麼時候結束？這些在每個研究中所採用的時間點都不盡相同。第二個問題是，Lamivudine長期使用所帶來的病毒變異株（YMDD mutation）。以治療慢性B型肝炎的經驗而言，Lamivudine的使用會導致YMDD變異株的產生。從使用一年後的24﹪，使用二年後的38%，三年後的50%，甚至到四年後的67%，變異株發生比率節節攀高。雖然就目前的統計看起來，化學治療病人接受預防性Lamivudine，產生YMDD變異株的比例只有1.6%，但是這個結果仍然需要持續追蹤。另外，有少數的個案報告顯示，在病人接受完化學治療，而且Lamivudine也使用結束後6-8個月，病人又產生了抗藥性的變異株。這現象與先前是否使用Lamivudine，或者是病人本身因素的確切關係仍待釐清。第三個大家關心的問題是，Lamivudine停藥後是否會產生戒斷性的肝功能異常（Lamivudine withdrawl hepatitic flare）。統計發現，停藥後的肝疾發生率約在13%-23.9%之間。其中病人在化學治療前，血中HBV DNA 濃度較高者，發生戒斷性肝功能異常的比率也較高。例如：HBV DNA超過104 copies/mL的人，約有50%的發生機會；而小於104 copies/mL的人，發生率只有10%。此外，HbeAg陽性的病人也比HbeAg陰性病人容易發生戒斷性肝病（比例分別是45.5%和 17.1%）。

是否還有其他方式可以預防B型肝炎病毒的再活化呢？有些研究曾使用持續性低劑量類固醇，但是其他學者並沒有同樣結論。另外也有人採用從化學藥物開始施打時就合併使用干擾素，不過它的效果也沒有被証實。此外，還有兩個常使用在治療B型肝炎的藥物adefovir dipivoxil 以及entecavir。這兩種藥物在治療慢性B型肝炎病患上，發生抗藥株的機會要比Lamivudine要低。以adefovir dipivoxil來講，三年追蹤下來只有12%病人產生抗藥性病毒株。雖然adenovir對於治療HBV發生再活化時的能力已被證實，但這兩種藥物對於HBV再活化的預防性而言，或許有潛在的能力，但目前都還沒有充分被認定。

由於B型肝炎再活化現象，對於B型肝炎患者接受化療時是一個常見的併發症，因此，對於需要作化學治療的病患，常規檢測HBsAg是必要的。目前的看法是，對HBsAg陽性的病患，建議給予Lamivudine作預防性的治療，以防止B型肝炎病毒再活化。雖然有些人認為高危險群的病人才需要作防治，但是對於哪些病人才是真正需要Lamivudine預防，至今也尚沒有定論。至於使用Lamivudine的時機，目前建議至少在化學治療前一週就開始使用，並且連續使用至化學治療結束後六個月，而根據亞太慢性B型肝炎工作小組的建議是，至少持續到化學治療結束後六週。此外，對於接受血液幹細胞移植或是抗B細胞、抗T細胞治療的患者，以及治療前HBV病毒量很高的人，使用預防性Lamivudine需要更久的時間。

前面提到，對於HBsAg陰性的病人而言，發生B型肝炎病毒再活化的機率比較低一點。如果是HBsAg陰性、anti-HBc陽性、anti-HBs陽性的病人，活化比例大約是14-20﹪，因此目前並沒有足夠的資料建議對這些病患作Lamivudine的預防性使用。主要是在流行地區，據統計約有20﹪的癌症病人是屬於這類型，如果每個病人都比照處理，可能不夠符合經濟效益。對這些病人的處置，比較偏向每週檢測肝功能；一旦肝功能變差時，就檢測HBV DNA。如果結果是陽性，就儘早使用Lamivudine，如果呈陰性就不需要。對於HbsAg陰性、anti-HBc陽性且anti-HBs陰性的病人，就追加一劑HBV疫苗，之後再看看是否有anti-HBs抗體的產生。對於血液檢測的時間點，不同學者也有不同的意見。有人建議，在化學治療的期間，每個月至少驗一次肝功能，而且每2個月至少作一次B型肝炎病毒血清學跟DNA的檢查，而且這些監測至少要持續到化學治療結束後6個月為止。

隨著B型肝炎病毒再活化的機制越來越被了解，加上新的抗病毒藥物不斷推陳出新，對於帶有慢性B型肝炎病毒的癌症患者，將來可能會有更好的治療方式，以改善他們的預後。