慢性骨髓性白血病過去是以干擾素結合傳統化學治療加上異體骨髓移植做為主要的治療方式。但是自從基立克（imatinib，Glivec）應用在慢性骨髓性白血病的治療之後，治療成效大幅提昇，也以最快的速度上市，取代了傳統化學治療，成為方便有效的口服治癌藥物。西元2002年12月，美國食品藥物管理局（FDA）核准基立克作為慢性骨髓性白血病慢性期的第一線用藥，台灣也自西元2004年7月起，基立克納入全民健康保險藥品給付項目中。

基立克目前已經是醫學界公認的第一線用藥，無論是慢性期、加速期、或是急性期的病人，另外也廣泛應用於治療費城染色體陽性的急性淋巴性白血病，相對於過去傳統治療方式，其卓越的療效，可以由IRIS的研究結果得到證實。IRIS第三期臨床試驗長期追蹤的研究報告指出，使用基立克治療的553位病人中，有89%在5年後還繼續存活。高達87%的病患在服藥5年後，其骨髓染色體檢查找不到費城染色體的存在，亦即達到所謂的染色體完全緩解的情況。

儘管如此，IRIS的研究結果卻也告訴我們約有24%的慢性期患者，在使用基立克18個月後仍然無法得到染色體完全緩解，甚至有7%會進展成為急性期。究竟是什麼樣的原因，會造成這種抗藥性的現象呢?

想要解釋這樣子的現象，我們必須了解慢性骨髓性白血病的分子致病機轉。費城染色體的發生是因為第9對及第22對染色體發生轉位，轉位後產生bcr-abl的融合基因，導致bcr-abl融合酪胺酸激酶的產生。這種激酶會不受控制地自動磷酸化而持續活化下游的訊息傳導路徑，這正是導致慢性骨髓性白血病的病因。基立克的作用，是與腺嘌呤核甘三磷酸（ATP）去競爭酪胺酸激酶上的結合位置，以拮抗此磷酸化的作用，達到治療白血病的效果。

根據臨床上的長期觀察，即使使用基立克且達到染色體完全緩解後，體內還是能偵測到具有bcr-abl致癌基因的癌症幹細胞（cancer stem cell）存在。就算完全性偵測不到bcr-abl融合基因的轉錄超過2年後，停止服用基立克後，卻發現有高達一半的患者，在6個月內bcr-abl融合基因的轉錄又開始上升，因此單獨使用基立克可能無法完全治癒此病。

導致基立克無效的原因可先分為細胞外因性及內因性的因素。細胞外因性所導致的抗藥性，通常與體內吸收基立克的比重，或者是代謝的酵素有關，使得血液中的藥物濃度降低，造成治療效果不彰。這種情況一般可以增加基立克的藥物劑量，由原先建議的400毫克，逐步增加為600毫克，倘若無效的話，再嘗試增加為800毫克。
內因性的原因又可簡單分成兩種，包括：
1.與bcr-abl融合基因本身的結構無關的因子。例如白血病細胞改為依賴其他與bcr-abl融合基因無關的致癌途徑，或是細胞膜上控管藥物進出的幫浦或運送蛋白產生改變。
2.與bcr-abl本身基因結構改變相關的因子。例如融合基因發生放大（amplification）的現象或其酪胺酸激酶區域發生突變。此一突變會使基立克無法與激酶結合因而產生抗藥性。

目前發現有超過40個位置的突變與抗藥性有關，最常發生的位置是在酪胺酸激酶上，ATP結合環（P-loop）的位置。這種P-loop位置所發生的基因變異，在愈末期的慢性骨髓性白血病發生的比率愈高，顯示此與白血病之所以會進展為加速期或急性期，有密切的關連性。

目前已經有兩種新研發的藥物對這種具有抗藥性的慢性骨髓性白血病仍然可能具有療效，分別是dasatinib與nilotimib，他們對於不同位置的變異，其治療效果也不盡相同。

Dasatinib是一種人工合成的小分子抑制劑，可抑制SRC家族及bcr-abl的酪胺酸激酶。其抑制的強度約為基立克的300倍，但不同於基立克的限制，Dasatinib能同時和「不活躍型態」及「活躍型態」的酪胺酸激酶結合，而有效的抑制其活性，因此能克服突變株癌細胞產生「活躍型態」酪胺酸激酶的問題。過去的研究已經證明，Dasatinib除可有效抑制至少14種以上對基立克無效的突變細胞株。T315I變異株以外，當然不同的的藥物，其界定療效的藥物濃度也不同。但是依據一些臨床的數據資料看起來，Dasatinib對於BCR-ABL融合基因其P-loop位置基因變異的慢性骨髓性白血病，其治療的效果要比Nilotinib 來得好。

除了P-loop以外，另外如T315I、M351T與F359C/V的變異；這些基因位置的變異，雖然在不同的基因區域，仍然與基立克的抗藥性有關。臨床實驗顯示，Dasatinib對F359C/V變異株的治療比較有效，而Nilotinib對F317L變異株的治療比較有效。但是無論是Dasatinib或是Nilotinib，兩者對於T315I變異株的治療效果不好。

那麼有沒有對T315I治療有效的藥物呢？有一個Aurora 激酶抑制劑MK0457證實對於T315I有效，只可惜因心臟毒性太大，無法進行進一步的臨床實驗。但仍有其它的同類藥物仍在臨床實驗中，希望在不久的將來，能有突破性的進展。

Dasatinib的相關副作用包括皮疹、搔癢、噁心、疲勞、頭痛、便秘和腹瀉。較顯著的副作用是肋膜和心包膜積水，但是可以有效處理。Nilotinib的常見副作用，包括骨髓抑制，如貧血、血小板低下、與白血球低下；暫時性間接膽紅素值、肝功能指數、脂肪酶和血糖的增加，但臨床無顯著症狀；輕度到中度的紅疹；總計約發生於10%的病患。令人詫異的，Nilotinib不會有體液滯留、水腫、或體重增加等常見於基立克的副作用，也未發現有常見於dasatinib的肋膜積水。但是少數使用Nilotinib的患者可能會造成異常的心跳時間、心臟周圍的液體累積，或是使心肌受損，心律有問題的患者應該慎用。

在醫學藥物發展史上，基立克絕對扮演著突破性的角色，因為它是第一個先清楚了解獨特的致癌機制後，再針對癌症本身量身訂做的藥物。儘管存在著代價昂貴、病人無法停止服用、抗藥性、無法根治慢性骨髓性白血病幹細胞、未知的長期副作用，以及尚不能完全取代異體幹細胞移植等問題，但是不可否認的，基立克確實完全改變了此一疾病的治療風貌。希望藉由基立克的引導之下，除了帶動新一代抑制劑的研究和發展，藉以用來治療使用基立克後無效的患者，當然也期待能開啟標靶治療的另一扇門。