【前言】
目前在急性骨髓性白血病的分子基因學研究上，有關於某些基因的異常突變以及異常表現，使我們對於白血病的成因有了更進一步的了解。以往藉著急性骨髓性白血病細胞的染色體研究，讓我們知道有些急性骨髓性白血病有某種特殊染色體異常轉位的變化，而這些也促使急性骨髓性白血病預後的評估有了一個依據。但是對於許許多多沒有特殊異常染色體轉位變化的白血病而言，發現了某些特殊分子基因的改變，不僅提供了對於微小殘存血癌細胞的偵測(minimal residual disease)、病情預後的指標，也有機會成為分子醫療的標靶。

急性骨髓性白血病其骨髓裡面原始的造血細胞有著各種後天原因所導致的基因突變，結果造成這些原始造血細胞失去了正常的生長控制機轉，增生以及分化皆不正常。一般統計，有55%的急性骨髓性白血病經過仔細檢查，可以發現有基因染色體的異常轉位。長久以來，我們知道某些基因染色體異常的轉位，其預後反而是好的；相反的，某些基因異常的轉位，卻會造成較差的預後。根據種種研究顯示，我們歸納出急性骨髓性白血病的預後因子可分為：較佳的預後(例如：染色體15、17的轉位，染色體8、21的轉位，染色體16本身的倒位)、中等預後、及較差的預後(例如：染色體5、7的缺損以及較複雜染色體的轉位)。

近年來，我們發現有一些分子基因的異常，對於急性骨髓性白血病的預後有相當重要的影響，尤其是對那些（佔了45%）找不到任何異常染色體證據的急性骨髓性白血病病人。這些對於預後有影響的基因包括：NPM1、FLT3、CEBPA、MLL、RAS及WT1。本篇要介紹其中兩種分子基因之異常，並針對其所開發的新標靶治療藥物做一說明。

【NPM1(nucleophosmin)的基因突變】
NPM1這個基因，主要是製造磷酸化的蛋白質，正常位於細胞核的核仁中，往來於細胞核與細胞質之間。NPM1本身扮演相當多重的角色，包括核醣體的生成以及細胞本身對於外在壓力的調適，以維護遺傳基因的穩定性，並做為其他腫瘤抑制基因(如P53)的協調者。其活性與細胞的增生及分化有相當密切的關係。在2005年有一個相當重要的發現，NPM1的基因突變可造成NPM1蛋白質本身在細胞質內不正常的累積。

對於NPM1基因突變之急性骨髓性白血病病人，有一些血液方面的特點，包括：多數為女性、骨髓內的芽細胞比例較高、血液中的LDH指數較高、白血球與血小板數也較高、以及白血病芽細胞有較高CD33抗原的表現，較低或沒有CD34的抗原表現。

NPM1的基因突變約發生在25%~35%急性骨髓性白血病的病人中，在染色體正常的病人中約占45%~62%，而這也是目前在基因染色體正常的病人中，最常見的一種基因突變。

大約40%的NPM1基因突變的病人，同時擁有另外一個名為FLT3-IPD的基因突變。值得注意的是，有四個大型的研究、超過250位病人有共同的發現：NPM1基因突變本身對於急性骨髓性白血病是一個較好的預後因子，但是如果NPM1與FLT3-ITD的基因突變同時存在，反而會破壞了單獨NPM1基因突變的較佳預後。也就是說，對於染色體正常的病人，有NPM1的基因突變，卻沒有FLT3-ITD的基因突變，它的化療緩解率、無病存活率、以及整體存活率都比較好。但是，只要有FLT3-ITD的基因突變存在，無論有沒有NPM1基因突變，整體的預後都會比較差。

【FLT3基因突變】
FLT3本身是一個細胞表面的酪胺酸激脢接受體。它的基因突變包含兩個重要區域，一個是在細胞膜中的部分，我們叫做ITD(internal tandem duplications)，另外一個部份叫做TKD(tyrosine kinase domain)的突變。FLT3-ITD的突變，大約存在於28%~34%染色體正常的病人中，通常具有這種基因突變者，其預後會較差。大約11%~14%染色體正常的病人有FLT3-TKD的基因突變。在最近的研究顯示，如果有這樣的基因突變，其預後是較好的。

目前有一些針對FLT所開發出來的標靶治療藥物，也就是所謂的FLT3抑制劑，有些已經進入第三期的臨床試驗，如Lestaurtimib(CEP-701)、PKC-412。有些進入第二期的臨床試驗，如Sexaminib(SU 5416)，Tandutinib(MLN-518)。但整體而言，單獨使用於急性骨髓性白血病的治療，其效果並不好，所以接下來的研究是將這些FLT3抑制劑與標準的化療合併使用，以冀望能達到較好的效果。