注射白血球生長激素(G-CSF)會影響化學治療的效果嗎?


中國醫藥大學附設醫院血液腫瘤科 白禮源醫師

2010 八月 27

G-CSF 的全名是 granulocyte colony-stimulating factor(白血球生長激素),它是一種能夠刺激骨髓性細胞(myeloid cells)生長的細胞激素,結構是一種醣蛋白,由單核細胞、巨噬細胞、纖維母細胞以及內皮細胞所分泌。最早是在1960年代中期被發現,它可以調控細胞的生長、成熟以及骨髓性細胞的發育,而在1980年代末期開始有合成的G-CSF。實驗證實,G-CSF可以提高周邊血內中性球及單核球數量達八倍之多,也可以提高淋巴球數目二倍左右,但是會輕微降低血色素和血小板數目。

目前在臨床上使用G-CSF的主要用途有以下幾種:(1)在周邊血液幹細胞捐贈者身上:使用G-CSF,可以使捐贈者的血液幹細胞大量出現在周邊血液中,以利於收集。(2)G-CSF可以用在病人接受化學治療後,以加速中性球的恢復,減少感染的機會。(3)在某些會引起中性球偏低的疾病上,例如愛滋病等。使用G-CSF可以讓中性球升高。(4)G-CSF也可用於某些白血病的治療配方內。比如在治療白血病前先給予-GCSF,可以讓病人的癌細胞對化學藥物更加敏感,有利於之後的化學治療,這種作法當然也會傷害到正常的骨髓。(5)另一方面,病人如果因為某些藥物引起嚴重中性球偏低的狀況下,G-CSF也可以使中性球快速上升,降低感染風險。(6)最近許多研究認為,G-CSF可以用來幫助幹細胞從骨髓移到周邊血液,如果將這些周邊血液幹細胞收集起來,也可以用來治療中風或心肌梗塞等疾病。

至於G-CSF會引起哪些副作用呢?以全身性的症狀來講,最常見的副作用包括骨頭酸痛、肌肉酸痛、頭痛、疲倦、噁心、嘔吐、發燒、失眠等。在實驗室檢驗上,有時候可以發現鹼性磷酸酶升高、肝功能指數升高、以及尿酸升高等現象。除了全身性的副作用和某些血液檢驗異常以外,G-CSF對某些器官及組織也有影響。例如,對肌肉骨骼系統而言,G-CSF可能導致骨質疏鬆、關節炎、甚至有些研究指出會引發骨頭壞死。

此外,G-CSF會使中性球聚集在皮膚,造成皮膚紅疹、蕁麻疹、乾癬、皮下脂肪壞死和Sweet症候群。對於呼吸系統方面,G-CSF有可能會導致咳嗽、呼吸喘、肺部浸潤增加、血液和氣體交換變差,這些毒性目前認為可能是因為G-CSF使用後,白血球聚集在肺部;還有中性球活化後,釋放出很多細胞激素,誘導氧化物質增加;以及局部細胞激素的釋放,如TNF等,使得肺部進一步遭受損傷。對於心臟血管系統方面,已知的副作用包括:冠狀動脈症候群、急性動脈栓塞、心律不整、休克、瀰漫性的血管栓塞等。G-CSF也會引發腎功能變差、排尿量下降等副作用,這個副作用推測可能與白血球大量上升,沉積在腎臟有關。G-CSF也會調節免疫功能,引發T細胞耐受性(T-cell tolerance),並讓T細胞激素由Th1(IL-1b,IL-12,IFNγ,IL-18,TNFα)轉向Th2(IL-1Ra,soluble TNFRs)反應。至於G-CSF刺激骨髓性細胞增生,對造血系統方面的副作用在後面會有進一步的討論。

G-CSF會不會影響化學治療的效果?這點可從四個方面來討論。第一部分,對於非血液惡性疾病而言,例如:乳癌、肺癌、大腸癌等患者,當化學藥物打完後,血球數量會降低,如果中性球數目很低就會影響到後續的化學治療療程,之前的研究早就顯示化學藥物不足量或是一直延遲給予的時程會影響化學治療的效果。如果使用G-CSF使中性球上升,然後讓病人能夠按時接受化學治療,理論上腫瘤會得到較好的治療。在一項大規模乳癌化學治療的研究中顯示,如果在治療過程中使用G-CSF來維持白血球的數目,使化學藥物能夠更密集給予,那麼病人的預後也會較佳。相反的,在這個情形下,另一方面的考量是前面所提過的,G-CSF會干擾T細胞的免疫功能,這方面的反應會不會使原來的癌症惡化,目前還沒有定論。

第二部分是對血液的惡性疾病而言,例如急性骨髓性白血病(AML,acute myelogenous leukemia),或者急性淋巴性白血病(ALL,acute lymphoblastic leukemia)病患,這些病人接受很強的化學治療後,由於中性球會下降得非常低,當然會帶來感染的風險,因此打生長激素可以使血球數目快速上升,減少感染。對淋巴球性白血病而言,它的惡性細胞本身是淋巴球,而G-CSF主要作用在中性球,所以對這類疾病比較不會有問題。但是如果是骨髓性白血病,G-CSF注射後,除了讓正常中性球數目上升,同時也可能會讓骨髓性白血病細胞增加。所以G-CSF對於血液性疾病的治療究竟會不會有不良影響,要針對不同疾病考慮。由於血液惡性疾病化學治療後,長期中性血球低所帶來的風險太高,因此這時候首要考量還是快速提升血球細胞,以大幅減少感染機會。
第三部分是針對幹細胞移植接受者,不論是自體或異體移植之後,為了幫助這些植入的幹細胞趕快生長,有些醫療單位會考慮給予生長激素,只是給的時間早晚有所不同。對血液幹細胞移植接受者給予G-CSF會有什麼影響呢?Ringden等人在2004年報導了EBMT的研究結果。他們發現如果在骨髓幹細胞移植後的14天內使用G-CSF促使血球生長,會增加急性和慢性移植體對抗宿主疾病(graft-versus-host disease,GVHD),也會使移植相關死亡率增加,而整體存活率和無疾病存活率都下降,但是這些表現都是在骨髓移植接受者身上所發現,對於週邊血幹細胞接受者則無此現象。另外,Khoury發現G-CSF會讓中性球恢復速度增加,但是對30天及100天的存活率、GVHD和整體存活率都沒有影響。Eapen等人則認為在幹細胞移植後的7天內使用G-CSF會增加移植相關死亡率,降低整體存活率。由上面可知個別研究結果差異很大,因此就有所謂的綜合分析(meta-analysis)。Dekker等人根據34個隨機分組的臨床試驗進行綜合分析,發現G-CSF會減少感染率,但是對於急性GVHD或移植相關死亡率則沒有任何影響。另外Ho等人也分析了18個臨床試驗的綜合結果,他們發現G-CSF不管在GVHD或100天的存活都沒有什麼影響。因此,由上述報導可知,G-CSF給予在血液幹細胞移植後,可以加速提升中性球恢復、降低感染,這些益處是無庸置疑的;但是對於GVHD、治療相關死亡率以及移植100天的存活則可能沒有影響。 

第四部份要談的是,施打G-CSF是否會增加血液惡性疾病的發生?前面提過,G-CSF會促進中性球這一系列細胞的生長,因此長期使用G-CSF是否引發中性球不正常一直是臨床上很有興趣的研究目標。這方面的資料在某些需要長期使用G-CSF的病患身上逐漸明顯。對嚴重慢性中性球缺乏症的病人(SCN,severe chronic neutropenia),以及再生不良性貧血(AA,aplastic anemia)病人使用免疫抑制法治療病人的觀察,發現經過多年持續使用G-CSF後,這些人真的出現較多的「骨髓化育不良」(或稱骨髓分化不良)(MDS,myelodysplastic syndrome)及急性骨髓性白血病(AML)。在EBMT的一個研究中,Socie等人發現使用免疫抑制劑治療再生不良性貧血病人一段時間後,長期接受G-CSF的病患有10.9﹪的機會產生骨髓化育不良和急性骨髓性白血病等狀況,而沒有接受G-CSF者發生率為5.8﹪,比較起來,G-CSF會帶來1.9倍相對較高的風險。骨髓化育不良及急性骨髓性白血病是因為G-CSF造成的,還是病人本身因為治療後存活久,追蹤時間久,再加上這些病人本身就容易產生次發性的骨髓化育不良和急性骨髓性白血病,目前還沒有定論,不過有一些研究很有趣。

例如,有研究發現嚴重慢性中性球缺乏症(SCN)的病人,血球細胞表面G-CSF接受體的基因(GCSF 3R)有突變發生,這種突變會導致這些細胞較不容易分化成熟,因此可能與之後白血病發生機率較高有關。另外,在以前尚未有免疫抑制劑合併G-CSF來治療再生不良性貧血的時候,這些病人追蹤時是很少發生骨髓化育不良和急性骨髓性白血病的,這暗示了G-CSF和引發骨髓化育不良和急性骨髓性白血病還是可能有相關。有研究發現與G-CSF相關的白血病中,最常見的基因缺陷是monosomy 7。而在另一個實驗中發現monosomy 7病人的CD34細胞上,G-CSF接受體(CSF3R)的基因並沒有突變,但在細胞表面的G-CSF接受體數量會增加。而且G-CSF接受體下游的訊息傳遞,例如Jak/Stat 路徑也會變得較敏感且異常,比如P-STAT1以及P-STAT5都會增加。除了長期追蹤再生不良性貧血病人和嚴重慢性中性球缺乏症病人的發現外,最近有研究也發現乳癌病患在接受輔助性化學治療,有使用G-CSF的病人也會有較多骨髓化育不良及急性骨髓性白血病的機會。

至今看起來,G-CSF不管在動物實驗或人類臨床使用上,都算是一個相當安全的藥物。雖然有一些副作用可能發生,但是大部分都是臨床上可以處理的。而且它所帶來的最大好處在於大幅縮減病人中性球偏低的時間,因為嚴重中性球偏低的時間愈長,感染的機會愈大,對病患而言傷害也愈高。尤其對於非骨髓性白血病病人來說,使用G-CSF的效果是無庸置疑的。但是對骨髓性白血病病人而言,化療後使用G-CSF雖然會冒著可能讓惡性細胞也同時增加的風險,但是因為它能大幅降低感染的風險,因此仍有其地位。至於長期使用G-CSF所增加的骨髓化育不良和急性骨髓性白血病的現象,仍有待更多的研究來釐清。