「量身訂治」肺癌 從瞭解人種差異著手


台北榮民總醫院 胸腔部胸腔腫瘤科 蔡俊明主任

2010 五月 04

肺癌是一個世界性的疾病,因高發生率與高死亡率而惡名昭彰。直到最近十年第三代抗癌藥物在臨床上使用之後,非小細胞肺癌的藥物治療才有起色。亞洲地區治療肺癌的醫師一般認為他們的病人對化療的耐受度與結果和西方國家不盡相同。近幾年來上皮生長因子受體的活性抑制劑(如gefitinib, erlotinib等)在亞洲人較西方人有更明顯的療效,使亞洲的醫師們更加重視人種因素對非小細胞肺癌藥物治療療效的影響。

不同人種肺癌的致病原因不盡相同
西方已開發國家由於反菸運動的成效,吸菸人口相較於八零年代顯然下降許多,肺癌發生率與死亡率也因而下降或呈現減少的趨勢。但在亞洲地區,肺癌患者仍然不斷竄升,而且以非吸菸患者為多,特別是與吸菸關連較少的肺腺癌所佔的比率也連年增加。亞洲的肺癌患者,特別是女性,吸煙者的比例明顯比西方患者少,意味著他們肺癌發生的致病原因並不完全相同,亞洲病患除了吸菸之外另有迄今尚未明瞭的重要致病原因。由於吸菸較不吸菸的肺癌患者治療效果差,存活期較短,可以開刀切除的早期患者復發率亦高,因此吸菸者少的亞洲病患與吸菸者多的西方病患若有不同的預後也並非難以理解。

患者與腫瘤的特質會影響治療後果,這些特質具有人種差異
因不同的致病成因在基因背景殊異的患者體內所產生的肺癌必然具有明顯的生物(包括基因與其蛋白產物)歧異性,它們可能左右藥物在腫瘤內的分佈、代謝與癌細胞對藥物的敏感性,某些基因變異甚至可能成為標靶治療的標的。這些變化除了影響腫瘤行為,如侵犯性與轉移性,更進而會影響治療結果。而患者因基因背景不同導致的體質差異也會影響到藥物的分佈與代謝,一方面造成患者對治療藥物的耐受性不同,一方面也會影響治療的結果(畢竟藥物先進入人體再進入腫瘤)。由這樣的觀點來看,不同人種存在著體質上的基本差異,腫瘤成因與特質又不盡相同,那麼治療的效果就可能會出現差異。

臨床証據顯示肺癌治療的療效與毒性確有人種差異
由藥物基因體學的觀點來看人種因素對非小細胞肺癌藥物治療的影響,有兩個要件,一是標的基因的表現能預測療效或毒性,二是該基因的表現(基因多型性)有人種差異。

研究顯示亞洲人對紫杉醇類藥物的毒性較高,但療效則可能稍好,這是因為亞洲人肝臟內存在的藥物代謝酵素細胞色素CYP3A4的活性較低的緣故。在日本與美國分別進行的臨床試驗於兩地分別收治條件相同的治療對象,使用同樣的「泰克索」和「順鉑」的化療方案,結果顯示當接受與美國病患相同或稍低劑量的「泰克索」時,日本病患的血液學毒性較高,耐受性較差,能接受的藥物劑量強度也較低。然而即便如此,日本病患的中位存活期與一年存活率卻比美國病患更好。

同樣的,肝臟內存在的另一個代謝抗癌藥物CPT-11的酵素UGT1A1,其基因多型性的分佈也有人種差異,使得這酵素在西方人的活性較亞洲人為低,因此藥物代謝緩慢,容易累積,導致毒性增大,耐受力降低,較難達到有效的治療濃度,因而也不易有好療效。
此外,非小細胞肺癌新藥「艾寧達」(pemetrexed; Alimta)的標的TS酵素也有基因多型性的人種差異存在,亞洲人體質上TS酵素高所以便需要更高的劑量才能達到治療效果。

另一方面,上皮生長因子受體的小分子活性抑制劑,如「艾瑞莎」(gefitinib; Iressa)或「得舒緩」(erlotinib;Tarceva) 的療效在亞洲人比西方人更好,反應率約為30%與10%之比。亞洲的女性腺癌患者(多數是不吸菸的)反應率達六成。這與亞洲人的腫瘤比西方人的腫瘤有較高的敏感性基因突變率(也約是30%比10%)有關,而亞洲患者的毒性也相對較大。不管是亞洲人或西方人,若腫瘤出現的上皮生長因子受體基因的敏感性突變相同,其治療效果是一樣的,反應率可高達七、八成,是現有的化療效果的兩倍。

人、腫瘤與藥物是「量身訂治」肺癌的重要考量元素
癌細胞為維持其惡性表型如不斷增殖、規避凋亡,血管新生與轉移等所需依賴的各種生存要件,可做為攻擊的靶點;針對癌細胞維繫惡性行為的關鍵來研發新藥加以攻擊便是「標靶治療」策略可以奏效的基礎。若致病的原因不同(例如吸菸與否),依附在不同個體的腫瘤自有不同的脫序機轉,所以治療便該因人而異,即所謂「量身訂治」。我們知道某些基因在腫瘤組織的表現高低會影響療效;而另一方面,人體內與藥物代謝有關的基因能左右它的血中濃度與毒性;因此,人、腫瘤與藥物間的互動會影響到治療的療效與毒性,是「量身訂治」肺癌三個重要的考量元素。

「量身訂治」肺癌從瞭解人種差異著手
有效的抗癌藥物不斷的研發,標靶治療的成功使得「量身訂治」非小細胞肺癌不再遙不可及。對某些非小細胞肺癌病人族群(如腫瘤上皮生長因子受體基因有敏感性突變者)由於上皮生長因子受體抑制劑有高療效,以之做為「量身訂治」的第一線治療應是合宜的選擇。但由於前述致病原因、藥物代謝與敏感性的人種差異,在西方進行的臨床試驗結果可否適用於國人身上頗值商榷。我們除了致力參與或進行以亞洲人或在地人為主的藥物臨床試驗之外,應積極進行藥物基因學與蛋白質體學的相關研究,據以歸類病人,選擇適宜的治療藥物,以降低毒性、增強療效,俾能研發一套更能適用於本地的非小細胞肺癌病人的治療流程,針對「不用」的病人給予「最合適」的治療。