如果「癌症」是一般人最怕聽到的疾病，那麼「抗藥性」可能就是腫瘤科醫生最擔心的問題了。抗藥性的出現，通常表示癌症治療更為困難，即使把治療劑量增加，或換成第二線療法也不易奏效。

癌症為什麼會出現抗藥性呢？
癌細胞是一種不斷增生的突變細胞。這些細胞在逃過人體免疫系統的控制之後，逐漸增生成腫瘤，腫瘤長大到一定程度，就會造成局部血流和氧氣供應不足。研究發現，缺氧的癌細胞因為生長速度較慢或血流供應較差，容易對化學治療與放射治療產生抗性。

在癌症治療上，如何克服缺氧所引起的抗藥性，一直是一個難題。過去曾經嘗試的方法包括高壓氧（hyperbaric oxygen）治療、吸入carbogen以促進氧氣進入組織、一氧化氮（NO）、內皮素（endothelin）、缺氧細胞促敏感劑（misonidazole, etanidazole）等；然因為副作用太大，或是因為效果不理想，大多未能成功。近來動物實驗發現，在腫瘤內的缺氧情形十分複雜，即使在同一個腫瘤，同一個位置，缺氧的情況也會隨時間而有週期性變化。

克服缺氧抗藥性的新武器
Tirapazamine（TPZ；SR 4233；3-amino-1,2,4-benzotriazine-1,4 dioxide）最初是由澳洲Brown等人在1986年發現，對於缺氧細胞具有特別強的毒性。在缺氧狀態，它會被還原成高活性的反應物，造成DNA鏈的破損。根據Brown等人在癌細胞的研究：TPZ對於缺氧細胞具有極強的毒性，為一般狀態的50-300倍。利用這種特殊性質，不僅可以克服缺氧所造成的抗藥性，甚至可能讓缺氧狀態成為消滅癌細胞的有利環境。由於TPZ在細胞與動物實驗的成功，許多臨床研究也隨之展開。
在第一期的臨床研究發現：TPZ單獨使用時，對癌症的治療效果並不十分明顯，但合併電/化療時，即能顯著加強放射治療，及化學藥物「順鉑」（Cisplatin）的療效。建議的用法為：先用TPZ（劑量220-330毫克/平方米）0-3小時後，再進行電/化療。在順鉑的協同研究發現，TPZ能活化休眠細胞，並且抑制癌細胞DNA的修復。TPZ主要副作用是肌肉痙攣、噁心嘔吐、倦怠、骨髓抑制以及皮膚紅疹，症狀通常並不嚴重。

第二期的臨床研究發現：在晚期頭頸癌及肺癌，TPZ與電療或順鉑治療，有顯著協同效果，並能改善病人預後。

在最近一個較大型的臨床研究中，隨機比較122名晚期頭頸癌病人，電療同時使用cisplatin + TPZ或cisplatin + 5FU，顯示TPZ組的副作用較小，且3年局部控制率較高（84% vs. 66%，p=0.05），和3年成功存活率（55% vs. 44%，p=0.14）較好，此外在TPZ組對正子造影證實缺氧的腫瘤療效好很多。
另外，在最近三個晚期非小細胞肺癌，較小型的二期研究，合併Cisplatin + TPZ的化學治療，其療效要優於單獨的Cisplatin治療，緩解率約25%，一年存活率約35-40%。

第三期的臨床研究成果：在晚期非小細胞肺癌，TPZ與化療藥物併用，得到的結果並不一致，如何才能增進其缺氧協同效果，仍待進一步研究。
CATAPULT I（Cisplatin and Tirapazamine in Subjects with Advanced Previously Untreated Non-Small-Cell Lung Tumors）研究顯示，在446名晚期肺癌病人，接受Cisplatin + TPZ的化學治療，發現副作用相似，而其療效優於單獨Cisplatin治療，包括緩解率較高（27.5% vs. 13.7%，p=0.0078），以及中位存活時間亦較長（34.6 vs. 27.7週，p<0.001）。

CATAPULT II研究顯示，539名晚期肺癌病人，接受Cisplatin + TPZ或Cisplatin + Etoposide（VP16）的化學治療，發現前者反而預後較差，其中位存活時間較短（26.7 vs. 31.4週，p=0.038）。

SWOG-S0003研究顯示，367名晚期肺癌病人，接受paclitaxel + carboplatin +/- TPZ的化學治療，療效差不多，但使用TPZ組副作用增加，包括肌肉痙攣、暫時性聽力喪失、倦怠、骨髓抑制、血壓下降等。

結語
綜合目前的研究結果，Tirapazamine與順鉑並用，可以產生有效的協同效果。用在晚期頭頸部癌的同步化放療，或晚期非小細胞肺癌的病患，均比單用順鉑有效。下一步，就是要進行它與標準治療面對面的直接比較。目前正在國際間進行的大型隨機臨床研究有包括晚期肺癌：Cisplatin + Vinorelbine +/- TPZ；以及晚期頭頸癌：電療 + cisplatin alone / cisplatin+TPZ / TPZ alone等試驗；此外，於子宮頸癌和其他主要癌症的臨床研究，也正在如火如荼的進行中。
有關TPZ的作用，仍有一些問題有待解決，例如 (1)各種腫瘤的缺氧狀況不同，如何運用更精確的缺氧評估，來幫助預測它在臨床上的療效；(2)目前知道TPZ與單方化療的協同效果，以順鉑較為顯著，但與其他藥物或組合藥物的協同效果如何，仍有待研究；(3)有關TPZ引起肌肉痙攣的機轉，仍待釐清。