胃腸道基質細胞瘤-標靶治療的典範疾病
胃腸道基質細胞瘤 (gastrointestinal stromal tumor，簡稱GIST)是一種少見但特殊的胃腸道惡性肉瘤。目前認為GIST的細胞來源是稱為卡侯氏間隙細胞(interstitial cells of Cajal) 的胃腸道節律細胞，在卡侯氏間隙細胞的表面會表現KIT或PDGFRA等的蛋白質，這兩種蛋白質均為表面受體酪氨酸激活酶(receptor tyrosine kinase)。一般認為KIT或PDGFRA與卡侯氏間隙細胞的節律功能有關，當此二種蛋白之一發生活化性突變，細胞正常的節律功能會受到影響，而且突變後的酪氨酸激活酶不斷自我激活，會造成細胞不正常生長，所造成的腫瘤就稱為GIST。約80%以上的GIST病人其癌細胞會有KIT或PDGFRA的活化性突變。

因為GIST有如此獨特的生物特性，遂成為標靶治療的理想標的。第一個標靶治療藥物，imatinib (商品名Glivec，譯名基利克)，被發現可以阻斷KIT或PDGFRA的激活信號，使得癌細胞停止生長和繁殖，因此成為GIST治療的有效藥物。臨床研究顯示，轉移性的GIST在使用基利克後有高達83%的腫瘤反應率，其平均的疾病無惡化存活期約為兩年，總存活期更高達五年，這是第一個以標靶治療達到如此驚人成效的疾病。而許多與癌症標靶治療有關的新概念，如抗藥性機轉、標靶治療的疾病評估方式、標靶下游的訊號傳遞等，也是在GIST的研究中首先被發現，因此稱GIST為標靶治療的典範疾病並不為過。
基利克-唯一的選擇?

基利克在GIST有如此好的治療效果，是否意謂有了這一帖藥一切搞定? 事實證明並不盡然。因為基利克雖然能有效的延長病人的存活期，但是多數的病人終究會面臨藥物失效、疾病復發的問題，也有病人在一開始治療的時候就對基利克有抗藥性。研究顯示，基利克在GIST是否有療效取決於KIT或PDGFRA的基因突變型態。根據最近的統計，約有近19%的GIST並無此兩種基因的突變，而基利克對這一類所謂原生基因型的腫瘤療效較差。另根據兩個大型的隨機分組試驗所做的統合分析(簡稱Meta-GIST)，發現在初診斷時，腫瘤細胞在KIT基因的第九個外顯子（exon 9）有突變的病人，使用基利克的治療效果明顯較腫瘤在第十一個外顯子有突變的病人為差；而晚期抗藥性的基因突變位置則是以KIT的第十三、十四及十七外顯子為主。因此對於這些病人，我們急需要新的治療藥物。

新一代的KIT/PDGFRA阻斷劑
Sunitinib(商品名Sutent，譯名紓癌特)和sorafenib(商品名Nexavar，譯名蕾莎瓦) 是新一代的KIT/PDGFRA阻斷劑。這兩個藥都是所謂多標靶的阻斷劑，也就是可以阻斷數個不同的標靶或訊號傳遞路徑，此二藥物對KIT或PDGFRA都有抑制效果。在一已發表的第三期隨機分組臨床試驗中，針對使用基利克治療後產生疾病惡化的GIST病人，使用紓癌特治療的病人較使用安慰劑的病人有較佳的平均無惡化存活期(27.3 vs 6.4週)及平均總存活期(尚未達到 vs 36週)。蕾莎瓦也已經用於GIST的治療，在一尚未正式發表的第二期臨床試驗中，針對29個使用基利克或紓癌特治療後產生疾病惡化的GIST病人，以蕾莎瓦進行治療，有76%的病人疾病可以得到控制，平均無惡化存活期約5.7個月。

基利克因為被發現可以抑制BCR/ABL重組蛋白，所以也被用於慢性骨髓性白血病(CML)的治療，目前基利克已經成為CML的第一線治療藥物。而對於對基利克有抗藥性的CML，目前已經有兩個新發展的藥物， dasatinib 及nilotinib，被證實有療效。由於這兩個藥物在CML的成效，因此也被用來治療對基利克有抗藥性的GIST(簡稱IR-GIST)。在實驗室的研究中，dasatinib 及nilotinib可能對有KIT第17外顯子有突變的腫瘤有抑制效果，而基利克與紓癌特對此一位置有突變的腫瘤則均無療效。在目前已有零星的經驗報告中，使用nilotinib治療IR-GIST，約有45% 的病人疾病可以得到控制，而以dasatinib治療IR-GIST的第二期臨床試驗也已經展開。新一代的KIT/PDGFRA阻斷劑可望成為治療IR-GIST的主力藥物。

調控細胞內蛋白質代謝的機制來治療胃腸道基質細胞瘤
蛋白體-泛素系統(proteosome-ubiquitin)是細胞內重要的蛋白質代謝路徑。細胞運用此一系統，可以因應生理與環境的變化，快速的進行各種蛋白質的代謝，而不會損害細胞結構。熱震蛋白90 (簡稱HSP90)是一種輔助折疊蛋白(chaperon protein)，它可以與多種不同的蛋白質結合，進行細胞內的傳遞，並可以保護它們免於受到蛋白體-泛素系統的代謝。研究發現，在癌細胞中的一些重要致癌基因蛋白如KIT，會受到HSP90的保護；而使用HSP90的抑制劑，如17-AAG，可以抑制HSP90，使原本被保護的致癌基因蛋白脫離HSP90，進一步被蛋白體-泛素系統代謝，達到治療癌症的效果。在實驗室的研究中發現，以HSP90處理GIST細胞株，可造成KIT蛋白代謝，並抑制KIT下游的訊號傳遞路徑蛋白的激活現象。在一未發表的以HSP90抑制劑治療45例IR-GIST的第一期臨床試驗中，疾病反應率可達23%。

另一方面，研究顯示在以基利克治療GIST的同時，細胞內會同時增加某些蛋白質的表現，來促使細胞的凋亡。其中一個蛋白質是組織蛋白2AX (簡稱H2AX)。組織蛋白是調控基因表現的重要蛋白，而H2AX被發現與化療引起的細胞凋亡有密切關係。研究顯示，在未以基利克處理的GIST細胞株，其KIT呈現激活狀態，其下游訊號系統及蛋白體-泛素系統也均被活化，並伴隨H2AX的蛋白表現低下。反之，當以基利克處理GIST細胞株，其H2AX的蛋白表現量增加與凋亡現象同時發生。因此，運用影響細胞內蛋白質代謝機制的藥物，將很有可能成為治療IR-GIST的一大利器。

其他酪氨酸激活酶在GIST的角色
除了KIT 和 PDGFRA之外，是否有其他酪氨酸激活酶在GIST致病機轉中扮演角色？Mahadevan 等人將原本對基利克敏感的GIST882細胞株，長期曝露在有基利克的環境中，培養出對基利克有抗藥性的GIST882細胞株(IR-GIST)。基因表現分析研究發現IR-GIST細胞株的KIT表達明顯降低，而另一個激活酶AXL的表現量則增加。而且AXL的刺激因子，也有過度表達現象，意謂著一自我激活現象的存在。因此，AXL可能是GIST治療的另一個標靶。

如前所述，約有近19%的GIST為原生基因型的腫瘤。此種GIST會有KIT的過度表現，但無基因突變的現象。研究顯示此類腫瘤會有另一酪氨酸激活酶， IGF1R的基因套數增加及蛋白質過度表現。在細胞株的研究顯示，IGF1R抑制劑可有效抑制GIST細胞株生長。而在94例的GIST的研究中，有IGF1及IGF2過度表現的腫瘤其預後較差，這些研究顯示IGF 系統在GIST的致癌機轉中可能扮演某種角色。

另一個可能做為標靶的酪氨酸激活酶為FAK。FAK為一種非受體酪氨酸激活酶，其功能與細胞間的貼附有關，而細胞間的貼附與細胞的生長與存活有很大的關係。研究顯示，FAK抑制劑可有效抑制帶有KIT第17外顯子突變的細胞株的生長，因此，將有潛力應用於IR-GIST的治療。

目前這些酪氨酸激活酶在GIST的重要性仍有待研究，除了進一步的基礎研究外，我們更期待能有臨床試驗的證據來證實。

結語
GIST是一個少見但特殊的疾病，也是第一個有效地以標靶藥物治療的固體瘤，因此對此一疾病的研究也非常多。基利克仍然是GIST治療最重要的藥物，但隨著標靶藥物的快速發展及對GIST致癌機轉的進一步瞭解，將來會有更多有效的藥物被研發出來。期待我們也能從過去無藥可用的時期，經歷以基利克為主的現代，走向擁有多元藥物可用的後基利克時代。