前言
近年來對淋巴細胞的生物特性有了顯著的瞭解，使得惡性淋巴瘤各種標靶治療已有快速的進展，包含mTOR及NF-κB的訊息傳遞、組織蛋白乙醯化(histone acetylation)調控基因的表現、蛋白質體(proteasome)控制蛋白質的分解及調節細胞凋亡的表面死亡受體(surface death receptor)等，都是重要的致病機轉。未來對惡性淋巴瘤的治療，可望有全新的組合：傳統化療、單株抗體加上新的標靶藥物。瞭解這些新發展的藥物，或可略窺未來治療的方向。
發展中的單株抗體Ofatumumab

rituximab為第一代抗CD20的單株抗體，目前新一代抗CD20抗體有ofatumumab(HuMax-CD20, Genmab)，這是完全人類化的IgG1K單株抗體，作用在新的CD20 抗原決定為治上面，對CD20有更強的結合力，對細胞毒性更強也加速細胞的凋亡。在目前的臨床試驗中，對濾泡性淋巴瘤及慢性淋巴性白血病都有效且副作用和rituximab一樣並不嚴重。

Galiximab
CD80在B淋巴球上表現是一種免疫刺激的分子，galiximab是一種獼猴與人類細胞融合的抗CD80單株抗體。動物試驗顯示有抗淋巴瘤的療效，而在濾泡性淋巴瘤的病患中，有15%病患有治療的反應，在CALGB的試驗中進一步合併galiximab及rituximab的治療很明顯優於單一藥物的治療，濾泡性淋巴瘤的反應率可達69%，其中有41%達到完全緩解，galiximab的副作用輕微，包括有疲倦、噁心及頭痛。

Epratuzumab
CD22在B淋巴球表面有廣泛性的表現，對B細胞的活化、調節抗體及受體的訊息傳遞及細胞表面受體的新陳代謝有重要作用。Epratuzumab是人類化的抗CD22單株抗體，在濾泡性淋巴瘤有24%反應率，在復發的瀰漫性大細胞B淋巴瘤（DLBCL）有15%反應率。合併rituximab及epratuzumab有加成的療效，目前第三期臨床試驗已在進行中。

Lumiliximab
慢性淋巴性白血病的細胞上會表現CD23抗體，lumiliximab是人類細胞融合的抗CD23單株抗體，在淋巴瘤的細胞株會導致細胞的凋亡，臨床的療效尚待進一步證實。

抗CD40抗體
CD40是腫瘤壞死因子，在B淋巴球表面也會表現，目前有兩種藥物正在進行研發，針對DLBCL的第一期臨床試驗在最近可能會發表。

The mammalian target of rapamycin (mTOR)
mTOR蛋白質在B淋巴球的受體訊息傳遞上有激化的作用，會刺激和cyclin-D1轉譯有關的活化激酶，導致細胞週期的持續運轉，造成細胞的生長及血管新生，所以抑制mTOR蛋白會導致淋巴瘤細胞的死亡，尤其是針對被套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma），因抑制了cyclin-D1，預期將會有很好的效果。有數個臨床研究顯示mTOR抑制劑的治療效果，在第二期的臨床試驗中，針對復發的被套細胞淋巴瘤，34例中有13例治療有反應，在一週接受一次temsirolimus(mTOR抑制劑)治療時，大多數的反應者，第一次療程就有反應，平均無疾病惡化期為6.5個月，平均存活期為12個月，另一個藥物為everolimus，進一步合併rituximab及everolimus的臨床試驗正在進行中。

組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑
組織蛋白和DNA結合會抑制基因的轉錄，組織蛋白去乙醯酶會導致組織蛋白去乙醯酶而無法和DNA結合。在淋巴瘤的細胞中，給予組織蛋白去乙醯酶抑制劑會重新建立淋巴瘤正常基因的表現，也會增加細胞前驅凋亡蛋白，如BAX及死亡受體蛋白的表現，同時也會調控數種蛋白質，如P53、NFκB、熱震蛋白-90(heat shock protein，HSP-90)及β-catenin的活化。有數種HDAC抑制劑正在進行臨床試驗，在表皮性T細胞淋巴瘤，vorinostat及romidepsin是兩種被證實有效的HDAC抑制劑，前者是口服給予，後者是靜脈注射，治療的反應率約25-30%，對無反應的病患，也能有數月的疾病穩定期。

蛋白質體抑制劑 
蛋白質體會導致蛋白質裂解， 對細胞週期的調控非常重要，它主要調控細胞週期蛋白及NF-κB來調節細胞核內基因的活化。抑制蛋白質體有抗腫瘤效果，主要的作用是誘導細胞的死亡、抑制生長基因的表現及血管新生，目前可用的藥是bortezomib，對淋巴瘤的治療具有療效，尤其是被套細胞淋巴瘤。以單一藥物治療，反應率有30-40%，但最顯著的副作用為周邊神經病變(13%)，疲倦(12%)及血小板下降(11%)。bortezomib對DLBCL的ABC分型的治療也具有療效。
熱震蛋白抑制劑

HSP90蛋白是一種分子護送劑(chaperone)，可以穩定蛋白的功能，對細胞的生長分化及存活很重要，對淋巴瘤細胞也有相同效果， HSP90的活化過程，會導致HSP90和其“客戶”蛋白質(Client protein)間的結構式變化，給予HSP90抑制劑則會增加客戶蛋白質的裂解，進一步導致淋巴瘤細胞週期終止及凋亡。

細胞凋亡(apoptosis)抑制劑
細胞凋亡的失序是導致淋巴瘤的重要病理機轉，讓淋巴瘤細胞進入節奏式細胞死亡，如給予BCL-2抑制劑也可以治療淋巴瘤，且已有初步的治療效果。Obatoclax是一種BCL-2抑制劑，可治療數種血液性腫瘤，如慢性淋巴性白血病及急性骨髓性白血病。另一類重要的細胞凋亡徑路的蛋白為survinin，它對腫瘤細胞的分裂及活性調節很重要，目前survinin抑制劑第一期臨床試驗已有成果，第二期的臨床試驗正在進行中。
結
論
目前惡性淋巴瘤，尤其是B細胞淋巴瘤，以單株抗體合併化學治療是非常有效的治療，藉由此治療模式，淋巴球上各種異質性的表面抗體及不同的訊息傳遞基因，均可發展出新的標靶藥物。目前在各種淋巴瘤的治療已有初步的成果，在未來的數年中，此類藥物可望再改寫淋巴瘤治療的成效。