前言
肺癌是全世界癌症死因的首位，以非小細胞肺癌為大宗，約占85%。約70%的非小細胞肺癌在初次診斷時已是局部擴展期或發生遠端轉移，這類病患的傳統治療原則為化學藥物治療（第三期有惡性肋膜或心包膜積液或第四期的病患）或化學藥物治療合併放射治療(無法手術切除的第三期病患)。

在千禧年後，我們有了更多的選擇，因為出現標靶治療的選項。標靶治療的藥物，大多是以小分子化合物或是單株抗體的形式，來破壞或阻斷與癌細胞增生、分化、凋亡、轉移或是血管生成有關的信息傳導路徑。標靶治療使用於非小細胞肺癌最成功的藥品就是上皮細胞生長因素接收器-酪胺酸酶抑制劑)，其次是抗血管增生與抗EGFR的單株抗體(EGFR-TKI)。目前台灣可以使用的EGFR-TKI包括有gefitinib（Iressa，艾瑞莎）與erlotinib（Tarceva，得舒緩）。在第一期的臨床試驗裡，學者發現這二種EGFR-TKI對非小細胞肺癌治療的效果較好，而最高忍受劑量在艾瑞莎約為1000毫克，至於得舒緩則為200毫克。在艾瑞莎第二期的臨床試驗中，因針對二線化療失敗的病患比較250毫克與500毫克的效果。結果不論是IDEAL-1（在日本、歐洲進行的試驗代號）或是IDEAL-2（在北美洲進行），都發現500毫克的效果與250毫克類似，但前者副作用較多。經艾瑞莎治療症狀有改善的病患，存活的時間較症狀沒改善的為長，副作用則以皮疹和腹瀉較為常見。另外，IDEAL-1還發現日本人使用艾瑞莎的效果比白種人好。

由於IDEAL-1&2的結果與不治療的病患相比可增加二至三個月壽命，副作用又少，針對某些人症狀改善明顯，所以美國食品藥物管理局(FDA)就讓它加速上市，但是要求再補二個臨床研究：(1)比較艾瑞莎250毫克或安慰劑的雙盲試驗。(2)比較艾瑞莎250毫克或歐洲紫杉醇(docetaxel)的療效。第一個雙盲試驗發現，吃艾瑞莎的病患中值生存期只比安慰劑增加半個月。但是對東方黃種人的病患而言，吃艾瑞莎的中值生存期是9.5個月，而安慰劑是5.5個月，壽命明顯延長。 雖然艾瑞莎對亞洲人有效，最有效的還是以不吸菸的病患為主。第2個臨床試驗，總共在24個國家收集1466位病患，亞洲人佔22％。結果顯示艾瑞莎對生活品質的改善比歐洲紫杉醇好，而對症狀的改善及中值生存期則不相上下。日本也有做艾瑞莎與歐洲紫杉醇的比較，結果顯示艾瑞莎反應率明顯較好(22.5% vs. 12.8%)，生活品質較好、副作用較少，且治療失敗的時間較長，到疾病惡化的時間則與歐洲紫杉醇一樣(median 2 months)，但是存活時間反而比歐洲紫杉醇短(11.5個月vs. 14個月)。但由於本試驗歐洲紫杉醇失敗後，又接受艾瑞莎或其他治療的人比艾瑞莎失敗後接受其他治療的人數比例多，整體存活時間因此顯得不客觀。

得舒緩則是在第三期的隨機臨床試驗中與安慰劑比較，結果顯示其中值存活時間是6.7個月，比安慰劑的4.7個月增加42.5%，一年的存活率也從21%增加到31%。得舒緩因此得到FDA認可使用於第二線或第二線以後的非小細胞肺癌治療。値得一提的是在這個研究裡面，學者也發現女性、腺癌、不吸菸者與亞洲人的效果較好，而且不吸菸也是有關存活的有意義的指標之一。

學者很快由臨床上對EGFR-TKI較有效的特點(女性、腺癌、不吸菸、亞洲人)發現到癌細胞內EGFR激酶區域第18-21的表現序列（exon）有突變的病患對EGFR-TKI的反應較好，有反應的機率約60%到85%。接著也發現EGFR有較高的表現或放大者(overexpression或amplification)，有效的機率也比較高。再進一步研究發現，沒吸菸的人有EGFR突變的機率較高約30%。吸菸的人相對較少，但有k-ras突變的較多，而有k-ras突變的對EGFR-TKI有效的機率幾乎是零。一般而言，女性、腺癌、不吸菸三個因素，單獨一種存在時，病患有EGFR突變的機率是30%，有二種時，約40%到50%，三種臨床特性均有時，突變的機率約有60%，這種情況在亞洲的黃種人較明顯，在白種人則機率稍微降低。 至於exon18-21的突變有無差異，一般發現。 exon19突變對EGFR-TKI的藥效反應最好，也有文獻發現exon19突變的病患接受TKI治療的存活時間最久。台大醫院的研究發現EGFR有突變的病患在化療前就先使用EGFR-TKI的效果會比化療後才使用好，但先用或後用對病患整體存活時間沒有明顯影響。

學者很快的也發現，在EGFR-TKI治療發生抗藥性時，約有50%是因繼發性的T790M突變造成所致。 但是也有些病患在未開始服藥時，便有T790M突變。針對這些繼發性突變或是其他訊息路徑下游的變化，新的藥品已經在研發當中，例如BIBW2992就是可能可以克服T790M突變的新型不可逆性EGFR-TKI，目前台灣也在積極地參與治療研究中。

由於EGFR-TKI在第二線或二線以後使用的確對病患有很大的幫助，尤其是東方人，便有很多前瞻性研究開始針對未曾接受化療的非小細胞肺癌病患給予艾瑞莎或得舒緩。有些研究針對的是體能較差或年紀較大的病患，有些則是事前先做篩檢，只選擇有EGFR突變、過度表現或擴大的病患，或選擇女性、不吸菸的肺腺癌病患，尤其是東方人。第一類方式 在白種人的反應率約10%，一般而言副作用不大，效果也類似單獨使用一種第三代抗癌藥的治療。在東方人的反應率則較高，可達20%上下，我們可預測如此的治療或許在東方人比白種人合適。至於只選擇特定對象的治療、在東西方國家均有初步報告，一致認為是可行的治療，副作用少、反應率介於55%~85%，可有較長的無疾病惡化期，而且有些研究的中值生存期也很長。

抗EGFR的單株抗體
Cetuximab（Erbitux, 爾必得舒）是EGFR的單株抗體，經由阻斷EGFR，也可達到類似EGFR-TKI的效果，但是cetuximab是每週靜脈注射乙次。Cetuximab在非小細胞肺癌的研究，大多數是第二期的臨床隨機試驗，與化療一起同時給予，效果似乎也很好。與化療併用和標準化療相比的第三期隨機臨床試驗（FLEX）已於2008年的美國臨床腫瘤學會年會發表，當兩者合併使用時，可以有意義的使中值存活時間由10.1個月增加到11.3個月，但是在亞洲黃種人的效果尚待確認。 Cetuximab是目前第一線治療唯一成功合併EGFR抑制劑與化療的藥品。

抗血管增生的單株抗體
Bevacizumab（Avastin，癌思停），治療非小細胞肺癌時，須要與傳統第三代的化療藥於第一線的治療合併使用。化療在4至6週期後須暫停，而癌思停則是持續每三週注射乙次，直到癌病惡化為止。有關癌思停的二個大型的第三期臨床試驗顯示化療合併癌思停可以比只化療延長病患半個月至二個月的壽命，但如何配合癌思停與化療、放療，或在第幾線治療是未來還需探討的問題。

未來展望
針對標靶治療使用於非小細胞肺癌病患治療的未來展望，主要有兩方面：
（一） 針對目前已有的藥品，尤其是艾瑞莎與得舒緩，主要的研究
工作是找出那些人比較有效，那些期別適合使用及如何與現有的治療相互配合。
（二） 第二代的多標靶藥品：這個領域裡面有很多藥品正在第一期至第三期的臨床研究。包括HKI-272，XL647，BIBW2992，vandetanib，sunitinib（Sutent）或sorafenib（Nexavar）等等。 較有潛力的藥品為Vandetanib （Zactima，ZD6474），有些病患在使用過第一代的EGFR-TKI後，再使用Zactima，效果也很好。其他還有很多多標靶藥品正在研發中，它們未來的展望如何可能還須較成熟的數據出現後，才能判斷。