軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma)之治療概論


嘉義長庚醫院 血液腫瘤科 陳志丞醫師

2009 二月 20

簡介
軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma, STS)是一種較少見的腫瘤,約佔所有惡性腫瘤的1/100。其發生率有輕微逐年增加的趨勢,而有超過一半以上的病人年紀大於65歲以上。大多數軟組織肉瘤的致病機轉不明,與遺傳、環境及免疫的因素均有相關,一般認為其成因是屬於多因性的(multifactorial)。

軟組織肉瘤可源自身體的任何部位,最常見的包括肢體﹝下肢29%,上肢16%﹞,軀幹﹝25%﹞,頭頸區﹝16%﹞,以及後腹腔﹝8%﹞。依據世界衛生組織的腫瘤分類,此病被區分為19類及50種以上的亞型。有些軟組織肉瘤有獨特的染色體變化。而腫瘤的分級則依法國的系統分為低、中及高惡性度;至於其分期是依照AJCC的分期系統。Brennan等人,也曾建議一個較簡單而臨床上較實用的區分法,就是將腫瘤依惡性度高低及大小(小於5公分,5~10公分,以及大於10公分)來做區分。

近年來,由於對此病的深入了解,加上外科手術的進步以及合併化療及電療的方法,使得局部復發率大幅地降低,而肢體保存率則明顯提高。但是大約仍有1/3到一半的病人會死於轉移性或局部復發性的疾病;屬於高危險的病人包括較大的(T2),高惡性度的,以及深部的腫瘤。由於軟組織肉瘤有多種的組織型態及可能發生在各個不同的部位,其治療上也可能因此而有差異。在此,我們將對較常見的軟組織肉瘤的治療方式,作一簡單的介紹。

一、肢體軟組織肉瘤的治療
在治療肢體的軟組織肉瘤時,最主要的治療目標是提高存活率,避免局部復發,儘可能維持肢體功能,以及降低合併症。手術切除是這一類病人在治療上最主要的方法。但是單靠手術的方法,腫瘤的局部控制率很差,除非也一併切除了很大體積的正常組織。惡性肉瘤常易侵犯浸潤到明顯腫瘤位置所在旁邊的正常組織,因此,單純切除巨觀上明顯的腫瘤(而在病理下腫瘤範圍距切除範圍很近),常常導致百分之60~90之局部復發率。更廣泛的手術,合併切除較大範圍的正常組織,可降低百分之20~30的復發率,但卻大大的犧牲了肢體的完整及功能。

合併手術及放射治療(RT),對大多數的軟組織肉瘤而言,會比任何單一的治療有更好的成效。中等劑量(約60~65 Gy)的電療對於清除巨觀下可見腫瘤範圍以外的微小浸潤病灶的效果和根除性切除手術(radical surgery)的效果一樣好,可明顯提升腫瘤的局部控制率。有許多的報告顯示合併手術及放射治療,對於高惡性度的肢體軟組織肉瘤有約90%的局部控制率,而低惡性度的肉瘤,則依其腫瘤大小而有90%到100%的局部控制率。
大範圍高惡性度的軟組織肉瘤,最早在90年代初期,有人希望可以用手術前的誘導化學治療(動脈內注射)加上電療來縮小腫瘤範圍,以達肢體保存的目的。1993年,UCLA的Eilber等人,用這種方法治療了371位病人,發現可以達到極高的肢體保全率,而局部復發率只有約9%,有65%的病人長期存活,後來其他的類似研究也得到相當的結果,因此誘導化療加電療也變成了局部晚期高惡性度肉瘤的標準治療之一。

由於肢體軟組織肉瘤在臨床上的表現差異十分大,包括腫瘤大小、位置、組織型態及惡性度在不同病人均會有不一樣的變化,因此,治療上也必須採取“量身訂作(tailor-made)”的方式。整體而言,一般的建議如下:
1.對於表淺性、低惡性度、且小於5公分的腫瘤,建議用手術的方法切除即可,不必再施予化療或電療。這一類的病人,其整體的局部控制率及存活率約可達9成。
2.對於中等惡性度的腫瘤,手術切除且有一定的安全正常手術範圍(negative margin)是必要的,而術後必須輔以輔助性電療,這樣約可以有八成的局部腫瘤控制率及整體存活率;而對於較大、深部的腫瘤,則術前的電療可能會比術後的電療來得好。

3.對於超過5公分且高惡性度的腫瘤,手術加上電療會有很好的局部控制率,但至少會有50%的病人日後會出現轉移性病灶。因此這一類的病人,可能可以考慮施予術前誘導性的化療(單獨或合併電療)會有較好的治療效果(雖然目前這樣治療的證據還不是很足夠)。

4.在適切的局部治療之後,施以術後的輔助性化療的效果,目前還不是很明確。

二、後腹腔 / 腹腔軟組織肉瘤(非腸胃道間質瘤GIST)的治療
手術切除可能是治癒這一類病人的唯一辦法。在疾病診斷之後完整且邊緣乾淨(margin-negative)的切除是影響存活率的最重要因素。

在這個位置的軟組織肉瘤,因為診斷不易、發現較晚、解剖位置上較不利於手術的切除,以及周邊組織對電療的耐受力較差的關係,因此整體預後較差,局部復發率及遠處轉移率也高。一般而言,5年的平均無病存活率只有3成,而其中60%的病人在第6到第10年間仍會出現復發或轉移的跡象。

並沒有大規模的第三期隨機臨床試驗證實術後輔助性電療可改善局部控制率或存活率;但是一個來自法國的大型回溯性報告提到,術後接受電療的病人,其5年無病存活率是55%,而未接受電療的病人則只有23%;然而此報告並未提到電療的毒性。

有一些學者大力倡議術前的電療,所持的理論依據如下:
1.術前明確的腫瘤位置有助於精確的電療計畫,包括劑量及範圍。
2.腫瘤本身可以將腸道推離高劑量電療的範圍,可作為腸道的保護傘而降低了電療之毒性,也使電療劑量可以再拉高。
3.完整(未遭手術破壞)的腹膜覆蓋可作為防止腫瘤早期擴散的天然阻隔,而術前電療則有更進一步降低擴散的效果。

基於這些理由,使得術前電療的方法越來越受到重視。一些回溯性的或者
是早期的非隨機性臨床試驗都顯示出這樣的治療有不錯的疾病控制率,而且副作用其實很低。近年來,由於IMRT(強度調控電療)技術的發展,使術前電療的前景變得更為可期。

而術中的電療(intra-operative RT, IORT)則是另一項重要的技術。一個前瞻性的研究顯示,雖然IORT並未能增加整體存活率,但是卻能明顯降低局部復發率。因此在美國NCCN癌症治療準則中,對於腹腔內可切除的肉瘤,手術IORT是建議的標準治療。

化療在這一類腫瘤可切除的病人中之治療角色較不明確。有越來越多人對術前化療加電療的方法充滿興趣。而從一個初步的報告看來,使用gemcitabine作為合併化電療的處方似乎療效不錯。不過,到目前為止,還沒有足夠的證據證實這樣治療的明確療效。而至於這類肉瘤的術後輔助性化療,目前不被視為是標準治療。

整體而言,由於這類腫瘤較為少見,治療上也較為複雜,要靠大規模臨床試驗的結果來建立治療準則有相當程度的困難。目前較為大多數人接受的作法是手術加上術中電療(IORT)。如果IORT的施行上有困難,則應可考慮讓病人接受術前的電療之後再開刀。至於術前的電療合併外科手術切除,則有待更多的臨床試驗來證實其優越性。

三、腸胃道間質瘤(GIST)
帶有CD117(KIT)陽性的腸胃道間質瘤,目前已有很好的標靶治療藥物
Gleevec(imatinib),以及在Gleevec失敗之後的二線藥物Sutent(sunitinib),因此治療上是以手術治療為主,在手術無法切除乾淨或有轉移性病灶的人則投以標靶治療。
四、轉移性的軟組織肉瘤
這類病人的治療重點是盡可能地緩解症狀,以及妥善的全身性治療以期能延
長存活期,並且從其中找出一小部分可能治癒的病人。

甲、手術切除轉移性病灶
1.肺轉移:軟組織肉瘤若有獨立的肺轉移病灶,則仍有約30~50%的病人
可將轉移病灶完全切除。雖然沒有完整的隨機臨床試驗來證實手術切除可增加存活率,但是手術切除肺轉移病灶可被視為是一個標準治療。一般認定適合接受手術切除的病人需具備下列條件:
(a)無肺外疾病,無肋膜積水或肺門淋巴結腫大
(b)原發腫瘤可或是已被控制
(c)臨床身體狀況可接受手術
(d)切除所有的病灶可行
文獻報告接受肺轉移病灶完整切除手術的病人,其五年存活率可達40%左右。至於術後輔助性化療,雖然經常被用到,但其臨床效益仍未被真正證實。可能還是要通盤考量病人的年紀,身體狀況及腫瘤相關危險因子來決定是否給予病人治療。

2.肝轉移:相關的文獻報告較少,但是一般認為手術完全切除肝轉移性病   
灶仍可能對病人有幫忙。

乙、全身性化療:
對於不可切除的轉移性軟組織肉瘤患者,其化療的選擇必須考量組織型
態,疾病的臨床病程以及病人的身體狀況。

1.組織型態與化療的反應:滑囊肉瘤(synovial sarcoma)與漿液形脂肪肉瘤(myxoid liposarcoma)是屬於對化療較敏感的肉瘤;前者對烷基化藥物(alkylating agents)如ifosfamide之細胞毒殺性特別敏感,而後者則對以小紅莓(doxorubicin)為基礎的化療有反應。另外比較特別的是紫杉醇(taxane),其對血管肉瘤(angiosarcoma)的療效相當不錯。

2.化療藥物:
(a)單一藥物:所有化療藥物中,單一藥物能對轉移性肉瘤有超過20%反應率的只有doxorubicin、epirubicin、以及ifosfamide。其他可能有效但反應率較低的藥物包括紫杉醇(只對血管肉瘤有效)、vinorelbine、methotrexate、cisplatin、carboplatin、dacarbazine、gerncitabine、temozolomide(對平滑肌肉瘤特別有效),及trabectedin等。
(b)複方化療:大多是以doxorubicin及alkylating agent為基礎的複方組合,整體反應率約在20-50%左右。有人嘗試提高化療劑量,甚或施行高劑量化療合併自體骨髓,雖然有些不錯的成績,但目前無法證實這樣的治療優於傳統的化療。

3.新的治療藥物:近年來,有一些新的藥物陸續被發展出來而應用於肉瘤的治療,包括trabectedin、PPAR gamma agonists、以及bendamustine等,有些在初步的臨床試驗上已有顯示出療效。

結語
軟組織肉瘤是由一群少見腫瘤所組成的家族,包含非常多種組織型態;也因此,它不像其他常見的固態腫瘤如肺癌、乳癌、大腸直腸癌等容易收納大量疾病型態及表現相近的病人進行大規模臨床試驗來建立治療準則。因此,它的治療常常會因人而異,必須依腫瘤大小及位置、組織型態以及病人身體狀況來制定一個“tailor-made(量身訂做)”的治療方式。在決定治療之前,釐清病人的情況是否有治癒的潛在可能,並給予適切而積極的整合性治療,應是處理這類病人最重要的準則。