多發性骨髓瘤是一種由漿細胞所產生的疾病，大多好發於年紀大的人。其治療方式除了局部治療、症狀治療及支持性療法外，較積極的方法還包括化學藥物治療以及幹細胞移植，對於治療反應不好的病人還可以做連續兩次的幹細胞移植。這幾年來Thalidomide也被認為對於治療多發性骨髓瘤很有功效。整體而言，這個疾病似乎不容易痊癒，原因在於常會復發。因此每個病人常常會接受好幾線藥物的治療，當然，愈後線的治療，效果往往也愈來愈不理想。近年來發現，有一種抑制蛋白酶體（Proteasome）的新藥Bortezomide（Velcade），在頑固型的多發性骨髓瘤病患身上有不錯的治療效果。接下來我們就來談談何謂蛋白酶體抑制劑。

首先，我們要先了解細胞分解蛋白質的途徑：泛蛋白-蛋白酶體路徑（ubiquitin-proteasome pathway）。這個路徑存在於大部分細胞中，在訊息傳遞、轉錄的調節、細胞對壓力的反應以及控制細胞接受體的功能上扮演重要角色，因此它關係著細胞的複製、存活及功能表現。這個路徑簡單來說，就是將一些細胞內不需要的蛋白質分解掉。它的運作方式為：第一步，在細胞質中，許多個泛蛋白分子（ubiquitin）先附著於即將被分解的蛋白質上的lysine分子上，排成鏈狀。第二步，細胞內的蛋白酶體辨識出被泛蛋白聚合物標示的蛋白質。第三步，蛋白酶體將這個蛋白質分解為小的胜肽。

研究發現泛蛋白-蛋白酶體路徑異常，常與癌細胞的生長與癌細胞對藥物的抗藥性有關。細胞內很多調節性的蛋白質、腫瘤抑制因子、轉錄因子、及許多致癌基因等都是藉由泛蛋白-蛋白酶體路徑來代謝，如果抑制了蛋白酶體就會發生細胞凋亡的現象。研究顯示，惡性細胞與分裂快速的細胞對抑制蛋白酶體特別敏感。

Adams等人設計了數個與boronic acid類似的化合物來抑制蛋白酶體，發現它們能達到較高的專一性，其中最成功的是Bortezomib。Bortezomib主要的機轉包括藉由抑制蛋白酶體來達到抑制轉錄因子NF-κB的表現，提升細胞凋亡路徑的效能，此外它也能作用在腫瘤周圍的微環境內。NF-κB是rel / NF-κB家族的主要的蛋白質，存在於大部分的細胞中，主要的功用是調節細胞的生長、凋亡、以及細胞激素的分泌、細胞表面附著因子與接受體的表現等。通常在細胞質內，NF-κB會和它的抑制物~I-κB結合在一起而無法進入細胞核中去表現其功能。當細胞受到外來刺激（如：細胞激素、壓力、或化學治療藥物等）時，就會活化I-κBr激酶（Kinase），使I-κB磷酸化。磷酸化的I-κB就會被一種E3RS的泛蛋白結合酶辨識，然後結合許多泛蛋白，再被蛋白酶體所辨識及分解。I-κB減少後，游離出來的NF-κB就可以進入細胞核中，促使目標基因轉錄，包括許多細胞激素、接合蛋白、與細胞週期進展及抗凋亡因子（anti-apoptotic factors）有關基因的轉錄，使細胞得以進一步增殖、壯大。Bortezomib因為能夠阻礙I-κB被蛋白酶體破壞，使細胞質中的NF-κB處於和I-κB結合的狀態，無法進入細胞核中發揮作用，因而抑制癌細胞的生長。

Bortezomib這個藥物能夠快速抑制蛋白酶體路徑，以一種可逆性的方式與蛋白酶體的20S接合。在動物試驗中，發現它不能進入大腦中，因此對於腦組織及睪丸組織這些地方的腫瘤，治療效果並不好。前臨床的研究顯示，它能夠直接抑制骨髓瘤細胞的生長，促進骨髓瘤細胞的凋亡，並且抑制骨髓瘤細胞與間質細胞的結合。通常要達到這樣的效果，對細胞株或多發性骨髓瘤細胞而言，濃度只要小於10 nmol/L即可，對於正常的週邊血液細胞，血中濃度則要達到≧100 nmol/L才有作用。這個現象顯示，它對於多發性骨髓瘤細胞有獨特的效果。

Orlowski等人對27個晚期且頑固性的血液惡性腫瘤病人進行第一期的臨床試驗，Bortezomib的劑量為1.04 mg/㎡。在這個試驗中，發現9個多發性骨髓瘤的病人對Bortezomib有反應，其中還包括一位達到完全反應。另一個第一期的臨床試驗則針對43個晚期的固態腫瘤病人，這個試驗使用的劑量與前一個試驗相似，發現主要的劑量限制毒性為腹瀉及神經病變。

基於第一期臨床試驗的結果，Richardson便以Bortezomib對多發性骨髓瘤進行第二期的臨床試驗，總共有202位頑固性骨髓瘤的病人接受治療，平均而言，這些人已接受過六種藥物的治療。劑量是1.3 mg/m2靜脈注射，注射時間是第1、4、8、11天，每三週為一個週期，總共進行了八個週期。結果發現27%（53個人）可以達到部份緩解，有7﹪（14個人）可以達到輕微緩解。對所有病人來講，中位數存活時間是16個月，到疾病惡化是7個月。對於能夠達到完全反應、部分反應、或輕微反應的人，他們的反應時間可達12個月。主要的副作用是腸胃道症狀、血球減少、疲倦、以及週邊神經病變等。值得一提的是，這些接受Bortezomib的病人有64﹪都已接受過幹細胞移植，有83﹪的人都已經對Thalidomide沒有效果。

對Bortezomib的藥物動力學目前尚未完全清楚。已知它是經由肝臟中的P450酵素代謝成不具活性的產物。在靜脈注射後數分鐘內，就有超過90﹪的藥物快速地從血液中清除。但對於小孩子而言，目前仍沒有足夠的研究了解蛋白酶體抑制劑的藥物動力學。

至於Bortezomib的副作用方面，主要為腸胃道的症狀、血球減少、疲倦、發燒、以及週邊神經性病變等，這些毒性絕大多數都是屬於第一級到第二級的程度。其他的副作用有皮疹、頭痛（20﹪）和頭暈（10﹪）。

大約有20﹪的病人在藥物注射12個小時後會發生發燒，很少超過39℃，但是會持續24到26個小時。血球減少的併發症主要為白血球減少及血小板減少，30﹪的病人血小板減少嚴重度會達到第三級。至於週邊神經病變的發生率約有35﹪，特別是過去已有神經病變病史，或曾接受過相關治療的病人更容易有此副作用，其中10﹪的病人感覺受損的程度會達到第三級。

對於腎功能不好的病人，目前認為Bortezomib可能尚不需要減量。因為在之前的研究中顯示，肌酸肝清除率在10到30 mL/min的病人仍然可以接受Bortezomib治療。但是對於肝功能不好的病人就必須謹慎地投藥。

目前有許多研究在進行Bortezomib與其他藥物合併使用的第二期臨床試驗，包括：melphalan、pegylated doxorubicin、irinotecan、docetaxel以及paclitaxel等。另外有一個第三期的臨床試驗也正在進行當中，它是一個隨機分配試驗，針對頑固性或復發的骨髓瘤病患比較Bortezomib與類固醇的治療效果，但是報告尚未發表。

由Bortezomib使用在骨髓瘤上初步的成功經驗，可以看到一些癌症治療方面的遠景，或許蛋白酶體抑制劑在人類癌症的治療上會日形重要。對於癌症的藥物治療，除了傳統的化學藥物、荷爾蒙治療、抗血管新生藥物、以及標靶治療之外，蛋白酶體抑制劑算是另一項重大的突破。