節拍器式化學治療和傳統化學治療的主要差異：劑量、頻率
劑量與治療效應的對應關係（dose-response relationship）是傳統化療的重要基石之一。反映在藥物治療上即為“劑量愈大愈好”的概念。高劑量化學治療在若干血液惡性腫瘤的確成為成功的治療模式之一。在一些固態腫瘤的前臨床及臨床研究中，藥物劑量也和腫瘤反應率呈現正向相關。但在九O年代末期卻發現轉移性乳癌的高劑量化學治療並未如預期般地延長病人存活。因此“劑量愈大愈好”的概念在癌症治療上並非放諸四海皆準的真理。反倒是某些較低劑量的化學治療，如急性淋巴性白血病的維持性治療可以有效地改善病人的存活。化學治療的藥物劑量因此有了“向下探索”的空間。

將較低劑量、較無細胞毒性的化學治療藥物，以更頻繁、更短休息時間的方式投予，形成了一種新的癌症化學治療概念--節拍器式化學治療（metronomic chemotherapy）。

節拍器式化學治療的作用機轉和生物標記
節拍器式化學治療被認為是以腫瘤新生血管為標的，而且具有專一性，對正常組織和血管內皮較不具傷害性。血管內皮細胞在非常低劑量的化療藥物濃度下可能是最具藥物感受性的細胞。以paclitaxel為例，其抑制乳腺細胞，肌肉細胞及纖維母細胞等正常細胞生長所需的藥物濃度比抑制血管內皮細胞高出10到10萬倍。除了對腫瘤血管直接的細胞毒殺作用外，節拍器式化學治療還能透過某些間接的機轉達成其對血管內皮細胞的專一性效應。這種間接機制目前被了解較多的是thrombospondin 1（TSP1）及circulating endothelial progenitor cells（CEPs）。在低劑量化學治療藥物處理後，活體外實驗的血管內皮細胞的TSP 1 mRNA及蛋白質濃度被發現會顯著上升。而TSP 1可被釋放至血液循環並透過CD36接受器達成對血管內皮細胞的抑制作用。

在基因轉殖的老鼠實驗則發現，對剔除TSP1基因的老鼠，低劑量化療藥物失去其抑制腫瘤及抑制血管新生的能力。正常組織細胞多是CD36陰性的細胞，因此低劑量化療對新生血管細胞的專一性得到部分解釋。另外，CEPs近來被發現是腫瘤血管新生的重要細胞來源。傳統的最大容忍劑量化學治療雖然也抑制CEPs從骨髓中釋放，但在其藥物休息期間可以觀察到CEPs反彈上升的現象，這抵銷了部分的抗腫瘤血管新生的效應。而節拍器式化療則被發現可以持續地抑制血中CEPs數目。

早期的臨床應用和盲點
節拍器式化療的應用已涵蓋了乳癌、肺癌、腸胃道癌症等各式各樣的惡性腫瘤。藥物選擇則主要以cyclophosphamide，methotrexate及fluoropyramidine等具口服劑型，能持續低劑量給予的化療藥物為先驅。而另外一個趨勢及想法則是以節拍器式化療合併使用其它具有抗血管新生性質的藥物如抗血管內皮生長因子單株抗體，thalidomide及cyclooxygenase 2抑制劑等，或合併其它抗癌分子治療藥物。相較於傳統化學治療，節拍器式化療和許多抗癌生物性治療一樣，具有毒性較低的特性。但傳統化療可以在第一期臨床試驗決定最大容忍劑量，從而決定這些細胞毒殺藥物的“最有效”劑量。但節拍器式化療則無法套用這種試驗設計。而在療效的評估方面，除了病人的存活外，抗癌療法傳統上最常使用的治療評估標的是腫瘤反應率。但對節拍器式化療及分子標靶藥物等治療而言，腫瘤即便不縮小，病人也很可能有存活上的效益。因此，使用節拍器式化療如何決定最佳生物劑量，亦即劑量到底要降到多低成了一個必須解答的問題。

最佳生物劑量的初步探索
目前節拍器式化療的劑量多來自於研究者主觀的決定。前述節拍器式化學治療之抗血管新生生物標記如CEPs和TSP-1等或可做為療效的指標，從而解決節拍器式化療最佳生物劑量的問題。這個聽似合理的概念仍須進一步的實驗確認。Shaked和Kerbel等學者已在CEPs做為節拍器式化療療效的指標的概念上，奠立了一些基礎。他們首先証實不同種系的老鼠，對抗血管新生藥物的反應和老鼠血中的CEPs濃度是成正相關的。另外，調控血管新生相關的因子，如使老鼠的TSP-1基因突變使之無法產生TSP-1、或使血管新生相關的基因如VEGF、Tie-2接受器過度表現都會使老鼠血中的CEPs濃度產生相對應的變化。然而，這些生物標記的確認，均根基於一個並非毫無破綻的假說，即節拍器式化療的作用機轉全然來自抗血管新生作用。因此，這類機轉的探究和生物標記的確認仍屬未完成的科學工作。

現今癌症藥物臨床試驗的架構與設計多是建立在最大容忍劑量化療療程之上。在分子標靶治療的時代逐漸來臨之際，這個架構已經一再地受到質疑及挑戰。如前所述，要在臨床上驗證節拍器式化療的效用也遭遇到若干類似的限制。關於節拍器式化療的最佳劑量及療程的探尋，如何設計臨床試驗目前還沒有一致的共識。換言之，節拍器式化療的劑量到底可以多低目前仍無定論，需要更多的基礎和臨床研究來回答。