前言
缺氧是腫瘤微環境的基本特徵之一。證據顯示，缺氧是決定腫瘤惡性化發展的重要因素。缺氧不但會誘導癌細胞，使放射線治療失效，以及對化學治療產生耐藥性等問題，更重要的是，缺氧還會促進癌細胞的生長和轉移。近年來發現，細胞內氧含量的下降，會透過一系列的信號傳遞，激發了對缺氧環境敏感的缺氧誘導因子（HIF）的活性，再透過一連串細胞內訊號的傳遞，最後導致了癌細胞內與缺氧相關的基因之表現。

癌細胞內缺氧訊號的傳遞
癌細胞的缺氧訊號是一個受到多重因子調控之過程。缺氧透過調節細胞內氧感應器分子，使其結構發生改變，並透過其他的影響因子，例如活氧性分子(ROS)而引發反應，其中最重要的是促使缺氧誘生因子-1α(HIF-1α) 的磷酸化，並且與缺氧誘生因子-1β(HIF-1β)結合而形成一個完整的HIF-1複合體，之後再與相對應於基因上的缺氧反應元(HRE)結合，促進某些基因(如血管內皮生成因子基因)的表達，於是促進了腫瘤旁微環境的血管新生作用。因此，充分了解癌細胞的缺氧訊號之傳導路徑，進而阻斷這些傳導路徑的進行，也可以達到治療或者是預防癌症惡化的目的。

缺氧誘導因子-1 (HIF-1) 於1991年首次被發現，在正常環境下，HIF-1為細胞在缺氧時才會誘發其反應，並使其具備與DNA結合的特性。HIF-1可以辨識基因體上缺氧反應元(HRE)之DNA序列。當HIF-1與HRE的結合後，會促進Epo（紅血球生成素）基因的表達，而這些基因的表現產物可以改變細胞的微環境，如增加血氧的供給甚至促進新的血管新生，以保護細胞抵抗缺氧所造成的損害。目前尚發現有許多其他受HIF-1調控的基因，例如血管內皮細胞生長因子(VEGF)、介白素-8、血小板源性內皮細胞生長因子(PDECGF)、thrombospondin-1 (TSP-1)，以及誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)等。但是在惡性腫瘤中，這些基因被誘發後，會使癌細胞產生血管新生行為，反而使癌細胞獲得氧氣及養分的來源，進而促進其惡化及轉移。

有關於細胞如何感受到缺氧以及細胞內氧感應器(oxygen sensor)如何感應並將信號傳遞下去的機轉，目前仍不十分清楚。但是目前關於氧感應器廣為接受的理論是，細胞的氧感應器是一個含血紅素之蛋白質，缺氧時誘導了此一蛋白質發生結構改變的現象，從而活化其下游的訊號通路。雖然活氧性分子(ROS)也是缺氧訊號傳導通路中的必要環節之ㄧ，但是尚需其他的因素及機制共同參與。

在缺氧環境下HIF-1分解HIF-1α的反應速度非常快。但當細胞處於有氧環境時，HIF-1α被分解的速度則更快。有氧狀態之下，HIF-1α的半衰期甚至不到5秒鐘，這使得HIF-1α成為哺乳動物細胞中已發現的降解速度最快的蛋白質。研究顯示，有氧狀態下，ubiquitin蛋白酶體會迅速降解HIF-1α，特異性阻斷ubiquitin蛋白酶體可以在有氧狀態下穩定HIF-1α及HIF-1轉錄複合體。近來有研究發現PI3K信號通路也參與了HIF-1的調節。
總之，癌細胞的缺氧訊號通路是一個受多重因素調控的複雜過程。缺氧通過直接或間接的方式作用於氧感應器分子，使其結構發生改變，並透過第二信使-ROS與激酶系統發生互動關係，進而活化MAPK或PI3K，促使缺氧特異性轉錄因子-HIF-1α的磷酸化並與HIF-1α結合而形成一個完整的HIF-1轉錄複合體，從而與相對應基因上的HRE結合，促進下游基因的表達。

缺氧與腫瘤治療的關係
當組織缺氧時，細胞微環境就會引發上述的缺氧相關訊號的啟動及活化，進而改變細胞膜的通透性，甚至誘導血管新生，給予更多的氧氣供給環境。因此，抑制血管新生可作為癌症治療或其他與血管新生有關疾病的一個新策略。目前已有許多的科學家想透過適當的方式來調控缺氧訊號的傳遞。過去幾年中，抗腫瘤血管新生的藥物已有重大的進展，至於癌症治療的模式，也將因為這些藥物的開發與上市，產生了不同的思維。例如單一的標靶藥物治療來減緩癌細胞內的訊息傳導，或同時針對數個不同傳導路徑的標靶藥物組合治療，甚至把標靶藥物與傳統化學治療或放射線治療合併治療等。

癌症的化學治療也因此有了一些新的思維產生，例如，傳統化學治療是以最高耐受劑量的治療模式，主要是在病人可以承受的範圍下給予最大的治療劑量，希望盡量消滅正在生長腫瘤細胞。可是這樣的高劑量治療也會對病患的正常細胞帶來相當程度的副作用，如影響毛囊細胞而造成掉髮、消滅正在分裂的胃腸道黏膜細胞而造成腹瀉，或抑制正在分裂的血球細胞而造成血液方面的毒性。
然而，臨床上有醫師觀察到，腫瘤旁的新生血管主要是因為腫瘤的缺氧環境而被誘導生成的，而這些“被誘導”的血管內皮細胞會比一般正常的血管內皮細胞進行更頻繁的有絲分裂。既然化學藥物可抑制正在分裂的細胞，如果給予一個規律性的低劑量、沒有間斷的藥物，使其針對腫瘤旁的新生血管內皮細胞進行生長抑制，則應該可以達成一種抗腫瘤血管新生的效果。使用低劑量的原因，主要因為化學藥物是針對血管的內皮細胞，這樣的劑量應足以達到抑制血管內皮細胞生長之效果。沒有間斷的原因，主要是在腫瘤新生血管的內皮細胞最有可能生長的時期給予持續性的抑制治療，減緩被腫瘤誘導之新生血管的生長速度。最近加拿大多倫多大學的Kerbel教授，把這樣的化學治療稱為“節拍式化學治療”(Metronomic Chemotherapy)。 也因為這樣模式的建立，未來的治療將有新的思維模式產生。

癌症治療因為分子生物學的進步，以及對於腫瘤微環境的研究更加透徹，治療模式將會針對病患目前所處的生理環境，設計給予相對應的治療方法，進而“控制”腫瘤的生長（假設這些癌細胞無法完全消滅），相信不久的將來癌症將和糖尿病或是高血壓一樣變成可以用藥物控制和病患「和平共存」的慢性病。