對於許多癌症的治療，化學治療長久以來都是最重要的治療方法，有一部分病患可以治癒，有很大部分病患可以得到症狀的控制以及延長生命。化學治療有這麼多好處，但也有其副作用，所以如何增加化療的療效，一直都是醫界關注的焦點，我們稱之為策略。這種策略隨著基礎研究的發現，一直不斷的修正，從傳統的每三週到四週一次的化療為所謂的最大容忍劑量（maximal tolerable dose； MTD）的策略，演化為高劑量，多而密集式化療，合併白血球生成素或幹細胞支持，再演化為現今所謂的節拍器式（或稱鐘擺式）化療。何謂節拍器式化療法？它與傳統的細胞毒殺式化療有何不同？

是否所有的癌症都適合節拍器式化療法？目前的成效如何？這些問題都值得做進一步的研究來證實。
※ 節拍器式化療法的特色
◎ 低劑量化療，口服或注射給予
◎ 給藥療程頻繁，每日或每週給予
◎ 減少腫瘤血管的增生，以遏阻瘤細胞之修復及轉移
◎ 最好合併血管新生抑制劑
◎ 毒性低

MTD傳統間斷性化療適合化療敏感性的腫瘤
過去三十年化療的主軸是破壞癌細胞的DNA及其複製，但癌細胞多少都會有抗藥性，所以必須做第一階段的臨床試驗，藉以測試人體能容忍其毒性的最高劑量，主要是對骨髓、肝、肺及腎的影響，在化療後約兩週骨髓抑制到最高點，然後慢慢恢復，直到平均三週時骨髓功能全數恢復正常，以利下一個療程之進行。在此三週期間人體的免疫系統及造血系統得以生息與復原。但同時腫瘤細胞以及支持腫瘤生長環境的血管網路也再恢復生息。因此正常細胞與腫瘤細胞都同時在化療中斷時間重整旗鼓。假若化療的強度足以破壞大部分的癌細胞，而正常免疫細胞恢復的比較快，那麼一次次的化療後，腫瘤細胞終會趨弱而被免疫系統完全控制，最後得到完全緩解。但是假若化療的敏感度不足，破壞癌細胞的毒殺作用不足，那麼中斷化療的停戰期間愈長，則癌細胞將順勢增生，甚至發展出更具抗藥性的細胞。

相反地，對於化療不是非常敏感性的腫瘤，若使用MTD間斷式化療，則不僅殺不死，腫瘤細胞反而篩選出具抗藥性的頑固細胞，更值得注意的是支持腫瘤細胞的血管內皮系統更不斷擴散其密度與網絡，使得腫瘤細胞藉其滋養而壯大。

簡單地說，傳統化療只注意到細胞毒殺的作用，與劑量不足所導致的抗藥性，沒有注意到支持腫瘤細胞的血管新生系統，這是腫瘤的後勤補給系統。今天醫界成功的開發了血管內皮生成因子拮抗劑，（anti-VEGF）許多臨床腫瘤專家在思索如何將傳統的化療與血管增生（新生）拮抗劑整合，來發揮最大的療效。

所謂節拍器式化療就是低劑量、定期、很短的時間內重複的給藥，有如鐘擺的規律，一拍一拍的擺盪，化學藥物則不斷的投與，維持血液中固定的濃度足以抑制血管新生。

例證一、急性淋巴芽細胞白血病（ALL）
ALL的治療期間很長，除了前兩個月的緩解性誘導化療使用四種藥物外，接續作所謂的加強（鞏固）性化療。再過來一般建議接受兩年的維持性治療，如6-MP及mathotrexate。6-MP每天口服，mathotrexate則每週打針。又每隔一個月接受Vincristine注射，及口服類固醇。如此一來，所有不太分裂的惰性癌細胞將走向死亡。

例證二、乳癌每三週打一次，改為每週打化療Taxol（paclitaxel）與Taxotere，
紫杉醇類化療有可觀的毒性，傳統上，每三週打一次，但近年來許多醫學中心相繼採取每週打化療，打三次休息一週，或打六週休息兩週。結果發現單次劑量降低改為每週打的方式，病人生活品質比較好、副作用比較少，疾病穩定不惡化期加長，病人的整體存活期增加。

例證三、淋巴瘤/慢性白血病
低惡性度淋巴瘤/白血病長久以往多半採低劑量化療，尤其是單獨口服cyclophosphamide 或chlorambucil。當然有些人主張每三週打一次或口服四天較高的劑量，但事實上，每天口服1-2粒羥基鹽化療藥的效果跟較高劑量的成效相當的，且每天口服的順服性較佳。同樣的多發性骨髓瘤以thalidomide 合併類固醇，或melphalan合併類固醇的效果，一向都被視為最標準的治療，也符合節拍器式的精神。很多實驗證實低劑量的cyclophosphamide是很好的血管新生抑制劑。

例證四、乳癌的紫杉醇合併Herceptin以及Xeloda（Capecitabine）合併Herceptin療法。
Herceptin是一種EGFR內皮細胞生長因子拮抗劑，許多動情素接受器陰性的乳癌細胞會有EGFR HER-2/neu的過度基因表現，HER-2的過度表現（螢光法3+）暗示細胞生長速度快，對化療抗藥性大。但實驗證明用Herceptin來阻斷HER-2的表現，加上紫杉醇類化療來毒殺乳癌細胞，可以成功地阻斷癌細胞的DNA合成，以及細胞週期的改變。尤其是曾接受多種化療後復發的乳癌患者，在接受每週定期注射Herceptin後，原來紫杉醇的效果會增強，腫瘤會縮小，可以維持很久。但是Herceptin必須不斷注射以維持血中濃度，繼續抑制腫瘤血管的新生。Xeloda合併Herceptin更是目前第四線化療常用的組合，成效亦佳。

例證五、非小細胞肺癌（NSCLC）
日本人於2004年發表於『新英格蘭醫學雜誌』他們隨機分配兩組早期肺癌手術後的病人，分別給予UFT（5FU的前驅藥物）及安慰劑。結果大型的前瞻性臨床試驗發現，每天口服低劑量UFT的病人二年後復發的機率少很多。顯示手術後仍有可能殘存的肺癌細胞會藉機生長，而低劑量的UFT可以成功地抑制腫瘤的生長環境。

同樣的，Etoposide（VP-16）也有類似的臨床發現。有一些對靜脈注射VP-16
的病人（VP-16+Cisplatin）在沒有臨床反應之後，改為每天口服VP-16，結果有40%病人成功地控制了疾病的惡化，平均腫瘤縮小50%的體積。
例證六、大腸直腸癌Avastin（bevacizumab）合併5FU/LV處方

 Avastin是很強的anti-VEGF抗血管抗體，目前進行的第三階段臨床試驗以Avastin每兩週打一次結合每週給予5FU及Irinotecan（CPT-11）在轉移性大腸直腸癌有很不錯的成績，可以延長病人生命。這種結合標靶治療加上低劑量化療的精神完全符合節拍器式化療的理念。合併celebrex（COX-2拮抗劑）也是同樣道理。其他例證很多，如腦瘤給予Temozolamide或 B細胞淋巴瘤以 Mabthera（Rituximab莫須瘤）合併CVP 或CHOP ，尤其是老年人的淋巴瘤都符合節拍器式理念。先進的德國則採用每兩週打一次CHOP加上 Mabthera結果比每21天打一次的效果來得更好。
節拍器式化療法的適應症

所有的例證必須有大型的臨床試驗之證實，所以目前很多結合標靶治療與傳統化療（低劑量、高頻度的投予）都符合節拍器式化療的模式。基本上以腫瘤殘餘量少，且具有血管生長因子VEGF依賴型的腫瘤是最佳研究對象，所以早期的癌症比較有利，如非小細胞肺癌、大腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、攝護腺癌以及血液淋巴系統腫瘤。當然鼻咽癌或許也是值得研究的對象。

結語
傳統化療及高劑量化療合併幹細胞移植，雖然有其療效，但對於一些癌症病人仍然無法有效的控制，因此，需要有一些進一步突破的方式。隨著福克曼對血管新生與腫瘤生長的理念，得到臨床上的落實與支持，加上製藥業對基因體及單株抗體的成功研發，醫學已真正走入分子生物科技的大時代，不再是傳統化療的焦土策略。對於多層次、多向度的思考，節拍器式化療成為新的典範，當然成功與否，仍等待不久的未來，有更多更值得信賴的臨床試驗來證實。