大腸癌的致病元凶—大腸癌幹細胞


台北榮民總醫院血液腫瘤科 王緯書醫師

2009 元月 15

大腸癌是全球第四大致命性癌症,每年奪走65萬5000條人命。也是國內十大癌症死因的第三位,而且國人罹患大腸癌的機率正逐年增加中,目前每年已有8000例新病例。過去我們認為大腸癌的發生,係由正常腸道黏膜上皮細胞經過包括APC、DCC、P53等一連串的基因發生變異所造成,因此從基因的角度看,大腸癌是醫界最為瞭解的腫瘤之一。近年雖然有許多對抗大腸癌的新藥被研發出來,可惜大腸癌依然是國內重要的致命性癌症之一,顯示部分大腸癌細胞仍然無法靠目前的治療方法加以消滅。

2006年十一月十九日刊載於重量級醫學雜誌—自然(Nature)的兩項研究報告指出,構成人體的各種細胞如血液細胞和各種組織都源自幹細胞,腫瘤也有可能係源自於幹細胞。先前有研究顯示CD133可當作腦瘤幹細胞以及攝護腺癌幹細胞的標誌。於本研究中將人類大腸癌細胞植入免疫系統不足的小鼠體內,發現只有少數特定的細胞具有滋生新腫瘤的能力,這種細胞表面有一種叫做CD133的蛋白質。研究人員用這些細胞表面帶有CD133蛋白質的大腸癌細胞注射進免疫系統能力不足的小鼠皮下組織內,可有效引發腫瘤。這些細胞和其他的大部分大腸癌細胞極為不同,只要一小部分細胞就會刺激腫瘤長大,第一次顯示癌症幹細胞可能就是大腸癌的元凶。一般而言,若移植一般大腸癌細胞,則即使超過一百萬個,也不一定會有腫瘤產生,然而自人體純化出來的癌症幹細胞,其在免疫缺乏的小鼠體內有極佳的致癌力,在免疫系統不足的小鼠身上只需移植五百個人類的大腸癌幹細胞即可引發腫瘤。

根據2006年發表在幹細胞(Stem Cells)雜誌的一篇文章顯示,包括大腸癌、食道癌、胃癌、肝癌等腸胃道癌症的癌細胞株中,均有一群數量極為稀少的側支細胞群,這些細胞具有許多幹細胞的特性,包括能自我更新、自我調節數量,以及能分化成不同世代的細胞等。科學家利用流式細胞儀來分離經Hoechest 33342(一種螢光染料)處理後,發出螢光訊號極為微弱的一群側支細胞群,稱為SP(side population)細胞,再利用微陣列方法分析這一群細胞與發出螢光訊號較強的母群體細胞之間的差異性,結果發現這一群SP細胞瞙上之MDR1、ABCG2等蛋白質的表現量遠高於一般細胞,故易將攝入的疏水性螢光染劑排出,造成其發出螢光訊號極為微弱。此外,與母群體(non-SP)細胞相比,SP細胞具有極佳的自我更新(self-renewal)的能力,而non-SP細胞則不具有自我更新的能力。就型態而言,SP長得小小圓圓的,像淋巴球一般,較接近幹細胞的形狀,而non-SP細胞則長得較像是已分化的腸胃道上皮細胞。這些SP細胞的另一特徵,為其生長速率遠低於較成熟的non-SP細胞,其甚至可能處於靜止的狀態。作者進一步在實驗室中分析這些SP細胞對細胞外間質的侵犯能力(可代表其生物活性),結果發現這些SP細胞對細胞外間質的侵犯能力明顯低於較成熟的non-SP細胞,亦表示SP細胞處於較為靜止的狀態。此外,作者也發現這些SP細胞由於其ABC運輸蛋白的表現量遠高於一般癌細胞,易將多種抗癌藥物排出,因此它們對於5-FU、gemcitabine、以及doxorubicine等化學治療藥物都有極高的抗藥性。以上研究結果顯示,包括大腸癌在內的多種腸胃道上皮癌細胞,均具有一群擁有幹細胞特性的側支細胞群,這些側支細胞群的存在,是癌症病患在化學治療後復發的可能原因,同時也是復發的腫瘤具有明顯抗藥性的主因。

在過去化學治療的研發均針對癌細胞維治療標的,因此這些藥物對癌症幹細胞到底有沒有效並不得而知。目前的研究顯示癌症組織內的這一小部分癌症幹細胞,可能是癌症病患在治療後復發,同時也具有明顯抗藥性的主因。因此未來癌症的治療除了針對癌症細胞下手外,對於癌症幹細胞更應深入了解癌症幹細胞的特性,以找出它們與一般癌細胞及正常幹細胞的差別,將來也許可以發展一些特殊藥物,針對腫瘤組織內這一小部分癌症幹細胞進行治療,如此一來既可有效對付腫瘤,又不致傷及正常細胞,並有機會發展出完全根治癌症的方法。