在人類基因體定序完成後，個體間基因序列的差異性就成為基因研究的重點。其中，又以單一核苷酸多型性（single nucleotide polymorphism，簡稱SNP）最為主要研究的方向。所謂SNP是“DNA序列中的單一鹼基對（base pair）變異”，也就是DNA序列中一個特定的位點出現兩個或多個的核苷酸的可能性。藉由比較各人之間的SNP之差異，我們便可研究藥物對不同個體所可能造成的不同生理反應。

Doxorubicin，是Anthracyclines的一種，為一歷史悠久的抗癌藥物。因為其顏色為紅色，因此有“小紅莓”的稱號。它最著名的毒性就是心臟毒性。Anthracyclines引起的心毒性（anthracycline-induced cardiotoxicity，簡稱ACT）有兩種。第一類是急性ACT，臨床表現為在第一次化療後發生心律不整、心包膜炎、心肌炎，或急性心臟衰竭。第二類是慢性ACT，臨床表現是在化療後一年內發生的心臟衰竭。兩者之中又以後者較常見。

ACT的發生通常與病人所接受Anthracyclines的累積劑量有關。以Doxorubicin 為例，當病人接受Doxorubicin的劑量小於400mg/m2時，發生ACT的機會為0.14%；但當病人接受Doxorubicin的劑量超過550mg/m2時，發生ACT的機會則增為7%；若超過700mg/m2時，發生ACT的機會則高達18%。然而，在臨床上我們可以觀察到ACT的發生與否有很明顯的個別差異性。有的人接受超過1000mg/m2的Doxorubicin 也沒有發生ACT；反之，有的人僅接受200mg/m2的Doxorubicin就發生ACT。這些觀察意謂著ACT的發生可能有基因的差異性。

為了探討影響ACT發生的基因機轉，在德國的學者特別選擇了1,697個接受含有doxorubicin化學治療處方的淋巴瘤病人進行研究。他們取得病人淋巴球的DNA，針對82個目前已知與ACT發生有關的基因，共206 SNP位置進行基因分型，然後與病人發生ACT與否做統計分析。經過三年的追蹤，共55個病人發生急性ACT，有54個病人發生慢性ACT。統計發現烟鹼二核苷酸輔酶之氧化脢（NAD(P)H oxidase）之一個子單位，NCF4，其基因上游的第212個核酸位置的SNP與慢性ACT的發生有關。當這個位置的核酸序列是A時，其NCF4的表現量下降，而發生慢性ACT的機會增加。而NAD(P)H oxidase 的另兩個子單位，p22phox，其基因第242個核酸位置（當核酸序列為T時），與RAC2，其基因第7508個核酸位置（當核酸序列為A時）的SNP，則與急性ACT的發生有關。另外，第一型多種藥物抗藥性基因（multiple drug resistance protein type I，簡稱MRP1）與MRP2各有一個位點的SNP與急性ACT的發生有關。

為了進一步證實NAD(P)H oxidase與ACT的關係，研究者利用基因轉殖技術，建立了一隻具有突變型NAD(P)H oxidase 基因的老鼠。他們發現此種老鼠其心臟的NAD(P)H oxidase 的活性明顯較原始型的老鼠要低。若對老鼠進行連續五週的腹腔內doxorubicin注射，則原始型的老鼠其心臟功能有明顯衰退現象；但是具突變型NAD(P)H oxidase 基因的老鼠，其心臟功能則無明顯惡化現象。此一結果進一步證實了NAD(P)H oxidase的活性對ACT的發生與否有決定性影響。

Anthracyclines引起心臟毒性的機轉很多，其中一個機轉是Anthracyclines會引發活性氧（reactive oxygen species，簡稱ROS）的產生，造成心肌的損害。NAD(P)H是ROS的主要來源，而NAD(P)H oxidase就是清除ROS的主要酵素。因此當NAD(P)H oxidase的活性因為SNP而減低時，因為無法清除ROS，ACT發生的機會自然就會增加。

MRP1與MRP2則為細胞表面的運輸蛋白，負責將細胞內的有毒物質（如化學藥物anthracyclines）排到細胞外。因此當這類蛋白表現量低時，細胞無法有效得將化學藥物排出細胞外，細胞就容易被化學藥殺死，因而產生毒性。反之，若當這類蛋白表現量高時，如將MRP1以基因轉殖的方式殖入老鼠體內，則可以減少老鼠發生ACT的機會。

這些研究，包括在臨床上的觀察與實驗室基因轉殖老鼠的研究，均證實ACT的發生與NAD(P)H oxidase及多種藥物抗藥性基因的變異有相關性。以後對於準備要接受anthracycline類化療的病人，應先行做此二類基因的SNP的檢測，來決定病人是否適合接受這類藥物；將來也應研發相關藥物，來減少因anthracycline引起的心臟毒性。