C型肝炎病毒感染與淋巴瘤的關聯性


台北馬偕紀念醫院 血液腫瘤科 林炯森醫師

2009 元月 15

前言
近年來,C型肝炎病毒感染與B細胞淋巴瘤發生的關聯性一再受到重視。與其他國家相比,台灣的C型肝炎盛行率並沒有差異,約佔人口的2﹪~4﹪之間,但目前文獻的報告顯示出在某些地理區域裡,B細胞淋巴瘤的患者有較高比率感染C型肝炎,甚至可高達30﹪,因此C型肝炎病毒與B細胞淋巴瘤發生的機轉,需要進一步之研究與確認。
C型肝炎病毒與原發性混合冷凝球蛋白血症(Mixed Essential Cryoglobulinemia)
在原發性混合冷凝球蛋白血症的病人血中可偵測到淋巴球異常增生,而這些淋巴球被發現有免疫球蛋白基因重組和Bcl 2蛋白質過度表現的情形。根據文獻報告,這種變化可能是來自一種濾過性病毒的E2蛋白質刺激所造成。臨床上認為原發性混合冷凝球蛋白血症經常是B細胞淋巴瘤的前驅病變,而文獻的報告亦證實C型肝炎病毒與冷凝球蛋白血症有確立的關聯性,但是C型肝炎病毒與B細胞淋巴瘤之間的因果關係則有待進一步證實。

流行病學上的相關證據
義大利學者首先在1994年開始提出B細胞淋巴瘤的患者中有較高的C型肝炎病毒感染率,接著在日本、美國某些特定區域以及西班牙等皆有類似文章發表,尤有甚者,瑞典報告其C型肝炎病毒感染率在一般大眾雖低,但隨著感染時間愈久,則發生B細胞淋巴瘤的機會是會增加的。相對地,法國、德國、蘇格蘭及美國的觀察報告卻主張類似的相關性並不存在。期待台灣在未來數年內能統計出自己的臨床觀察數據,才可進一步推論是否種族、環境的因素可以解釋這種差異性。

C型肝炎病毒的基因型的關聯性
義大利學者Ferri的報告中指出,C型肝炎病毒的第二基因型 (Genotype 2) 與B細胞淋巴瘤的關聯性較高,但這發現並未被其他報告所證實。
淋巴瘤合併C型肝炎病毒感染的臨床表徵,與病理學上的特色
典型的淋巴瘤合併C型肝炎病毒感染經常以淋巴結外的疾病 (Extranodal disease) 來表現,尤其是在肝及唾液腺,而胃亦有被報告過。在病理組織學上,多為典型的瀰漫性大細胞的型態。這些淋巴瘤與其他沒有合併C型肝炎病毒感染的淋巴瘤相比較,病程上往往會發現有一前驅的低惡性度淋巴瘤病變。

C型肝炎病毒引起淋巴瘤的致病機轉
C型肝炎病毒為RNA病毒,在患者的血液細胞尤其是B淋巴球及單核球內皆可偵測到,但是卻無法在這些細胞中找到病毒複製增生的證據,這可能和此病毒缺乏反轉錄酶,無法嵌入體基因有關,因此C型肝炎病毒並非藉由嵌入人體基因來導致癌症。現在雖然不清楚C型肝炎病毒如何引發B細胞的增生,但有些證據顯示此病毒可作為一種抗原來刺激B細胞,經由與細胞上的受器結合來誘發B細胞的增生,並且影響細胞內訊息的傳遞而改變細胞的生長與抑制細胞的凋亡,進一步引發腫瘤的生成。另有證據顯示,治療C型肝炎病毒感染時,會出現淋巴瘤消退情形,間接證明C型肝炎病毒可能引發淋巴瘤的生成。

C型肝炎病毒對淋巴瘤化學治療的影響
研究顯示,對同時感染C型肝炎病毒的B細胞淋巴瘤患者們,在接受化療後,與無感染C型肝炎病毒的患者相比,肝功能異常或肝臟受破壞的機率並未增加,而治療效果與預後也無顯著的差別,另外近年來的研究顯示利用治療C型肝炎病毒感染的藥物(干擾素與雷巴威林),亦可對某些B細胞淋巴瘤有不錯的治療效果。
結論

C型肝炎病毒感染在某些特定的地理區域,例如義大利、日本、美國(某些地區)、瑞典以及西班牙皆被報告與淋巴瘤有關聯性,但這種流行病學的證據在世界各地並不一致。從學理上可證明C型肝炎病毒的感染並非侷限於肝臟細胞,因為週邊血液中的淋巴球、單核球亦可偵測到它的蹤跡。而臨床上C型肝炎病毒會造成原發性混合冷凝球蛋白血症已很明確,後者則是B細胞淋巴瘤常見前驅病變,如此C型肝病毒與B細胞淋巴瘤的因果關係是否就此確立,尚有待進一步在致病機轉上的研究來證明。對於有C型肝炎病毒感染的淋巴瘤患者,接受化學治療後,其腫瘤對治療的反應與預後並沒有差別,而肝功能異常及肝臟受損的機率也不會增加。