手術無法切除之肝癌藥物治療的最新進展


台北榮總 腫瘤科 顏厥全醫師

2008 八月 15

肝癌為世界三大癌症之一,在國內更長年居於癌症致死原因的首位。究其原因,主要是因為只有約10-20%的肝癌患者在發病後可以接受手術切除,而大多數病人在診斷時已屬晚期。不幸的是,目前仍然缺乏有效治療肝癌的藥物。本文將就目前已知的文獻對此主題作一介紹。

化學治療
化學治療對肝癌的療效基本上是令人失望的,鮮有藥物能達到20%的反應率,也沒有一種藥物可在隨機分組試驗中顯示延長肝癌病人存活期的能力。主要原因是因為肝癌細胞高度表現多重藥物抗藥性基因(mdr),而對大多數的化學藥物產生抗藥性。另一方面,因肝癌病人大多合併肝硬化,使肝臟代謝藥物的能力變差,更增添治療的困難性。

目前認為用來治療肝癌最有效的化學藥品首推anthracycline類的藥物,即俗稱的“小紅莓”。其中最又以doxorubicin最常用。早期的第二相臨床試驗曾報告高達25-100%的疾病反應率,但是近年來的研究則只有不到20%的疾病反應率。在第三相的隨機分組試驗中,曾有報告指出以doxorubicin治療肝癌的疾病反應率優於以5-fluorouracil(5-FU)為主的化學處方及etoposide,但是存活期並未延長。也有研究併用Tamoxifen試圖改善癌細胞對doxorubicin的抗藥性,但是治療結果並無不同。Doxorubicin也曾被用來與其他化學藥物合用治療肝癌,但是治療結果也並未改善。

其他anthracycline類的藥物,如epirubicin、daunorubicin、idarubicin、mitoxantrone,以及以微脂體包覆的doxorubicin(liposomal-doxorubicin),均曾被用於肝癌的治療。曾有研究報告epirubicin和etoposide合用可達39%的疾病反應率。但是該研究排除了許多肝功能不佳的病人,而且此一處方的骨髓毒性很大。而其他anthracycline類的藥物對肝癌的治療效果也無顯著之處。

5-FU及其相關藥物最常用於胃腸道腫瘤的治療。單獨使用單次注射的5-FU治療肝癌的反應率約為10-28%,而合併其他藥物並無太大幫助。不過在其他癌症的治療經驗中,連續靜脈滴注5-FU較單次注射有較佳的療效。但是連續靜脈滴注並不十分方便。而因正常肝臟及肝癌細胞均含有很高量的5-FU代謝酶,dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD),因此有人就嘗試使用口服的5-FU合併DPD的抑制劑,以期達到類似連續靜脈滴注5-FU的效果。在一小型的第二相隨機分組試驗中,使用口服tegafur(5-FU前驅藥物)及一DPD抑制劑uracil的病人較僅接受支持性治療的病人有較佳的療效(反應率18%,平均存活期12個月比6個月,p< 0.01)。但是在其他第二相的研究中,使用口服5-FU或tegafur合併DPD抑制劑eniluracil或uracil(UFT)並無太令人驚喜的結果。

Capecitabine,另一個5-FU的衍生藥物,已被證實在乳癌和大腸癌有相當療效。而單獨使用capecitabine於肝癌治療的疾病反應率約為13%。而也有研究報導指出capecitabine合併thalidomide用於肝癌治療可以有約20%的疾病反應率。因此capecitabine將來應可合併其他藥物用於肝癌的臨床試驗中。

在最近一個單一醫院的小型研究中,用低劑量的5-FU連續靜注合併低劑量的cisplatin來治療肝癌可有47%的疾病反應率,以及7個月的無疾病惡化期。但是此一處方仍有待第三相臨床試驗中來證實其療效。

紫杉醇類藥物雖在實驗室研究中發現可抑制肝癌細胞,但是在臨床使用上並無療效。Etoposide單獨使用約有10%的疾病反應率,但是曾有報告指出etoposide與tamoxifen合用有24%的疾病反應率。但此一結果仍有待第三相臨床試驗的證實。Gemicitabine單一藥物使用於肝癌的治療曾有報導高達18%的疾病反應率,但是在後續的研究無法得到證實。而合併Gemcitabine與doxorubicin並未比單獨使用doxorubicin有更好的療效,但是合併Gemcitabine與cisplatin有報告到17-21%的疾病反應率,似乎是一值得嘗試的組合。Topotecan,irinotecan及oxaliplatin對肝癌並無明顯療效。Thymidylate synthase抑制劑raltitrexed和nolatrexed對肝癌治療的反應率並不佳,但是接受nolatrexed治療的病人似乎較接受doxorubicin的病人有較佳的存活期。目前已有一進行中的第三相臨床試驗正在比較nolatrexed與doxorubicin的對肝癌的療效。

荷爾蒙治療
Somatostatin是一種荷爾蒙,曾被報導可以引發癌細胞的凋亡,抑制癌細胞生長,以及抑制血管新生。而約有40%的肝癌細胞有somatostain的受體。因此使用somatosatin或其衍生物來治療肝癌是一合理的選擇。在一個第三相的研究中, Kouroumalis 等人報告使用Octreotide (一種somatostain衍生物)治療肝癌患者,較僅接受支持性療法的人有較佳的存活期(13個月比上4個月),及較好的生活品質。而之後同一研究團隊使用長效型的somatostatin在肝癌的治療,也得到類似的成果。但是其他的研究者利用類似的藥物治療肝癌,卻無法得到相同的結果。之後的三個研究顯示,使用長效型的somatostatin治療肝癌,疾病反應率不到5%,平均存活期僅4-9個月。因此目前並無證據顯示somatostain及其衍生物對肝癌有療效。

肝臟細胞含有動情激素的受體,而部份的肝癌細胞也有此種受體。因此使用tamoxifen,一種動情激素受體抑制劑治療肝癌,似乎是合理的選擇。但是Nowak等人最近回顧10個有關以tamoxifen治療肝癌的大型隨機分組試驗,並未發現以tamoxifen治療肝癌有任何療效。反之,在45個癌細胞有表現動情激素受體的肝癌病人中,接受黃體素治療的病人較只接受支持性治療的病人有較長的存活期 (18 個月比7個月,p= 0.009)。黃體素治療也可改善癌症引起的惡體質。目前以黃體素治療肝癌正在進行第三相臨床試驗。

也有報告顯示肝癌細胞有表現雄性荷爾蒙受體,而且實驗室研究顯示以抗雄性荷爾蒙治療可以抑制肝癌細胞。臨床試驗曾使用leuteinizing hormone-releasing hormone 協同劑(LHRH agonist),flutamide及cyproterone acetate等藥來治療肝癌,但是均無療效。

免疫治療
干擾素(Interferon),尤其是Interferon-α,已被廣泛用於B型及C型肝炎的治療。Interferon-α也曾被用於肝癌的治療。在一75個病患的隨機分組試驗中,接受Interferon-α治療的肝癌患者較接受doxorubicin的病人有較佳的疾病反應率及較少的毒性。另一研究比較以Interferon-α注射及支持性療法,發現Interferon-α注射可以有31%的疾病反應率,及較佳的存活期。但是,後續的研究均無法證實干擾素的療效。不過,在兩個小型的研究中,對以開刀切除腫瘤後的肝癌患者給予干擾素治療,似乎可減少復發的機會。不過這仍有待大型研究的證實。

干擾素與化療合用也有不少報告,但大多成效不彰。一小型第三相研究比較Interferon-α加上cisplatin與支持性療法在肝癌病人治療的效果,疾病反應率僅13%,但是存活期明顯增加。另一研究合併methotrexat、5-FU、cisplatine及Interferon-α治療肝癌,有高達45%的疾病反應率。這些研究均有待大規模臨床試驗證實。

其他免疫療法包括以癌細胞激活的樹突狀細胞、腫瘤壞死因子、具腫瘤專一性的毒殺T細胞,以及皮下注射介白質二號加上melantonin。但這些方式仍在實驗階段,尚無完整的臨床實驗報告。

其他藥物
其他曾被使用於肝癌治療的藥物還包括維他命A酸、COX-2抑制劑,以及thalidomide等。但這些藥物單獨或組合使用均無法產生超過10%的疾病反應率。曾有報告指出thalidomide可有效穩定部份病人的病情。不過,這些藥物均應以大規模臨床試驗來證實其療效。

結語
對晚期肝癌的藥物治療,目前仍無很好的藥物。除了上述所提抗藥性原因之外,另外一個重要的原因是目前仍缺乏設計完善,針對肝癌治療的大規模的臨床試驗。因此將來一方面我們應利用基因醫學深入研究肝癌的基因變化,來加強藥物的發展,並整合全台灣甚至亞洲之力,進行大規模臨床試驗;同時我們也要加強肝癌致病原因的預防(如病毒性肝炎的防治)以及肝癌的早期發現(如高危險群的篩檢),來進一步降低此一可怕疾病的死亡率。