慢性骨髓性白血病的治療趨勢


高雄醫學院血液腫瘤科 林勝豐主任

2008 七月 01

慢性骨髓性白血病在國人之慢性白血病來講是屬於較常見之一種。目前已確知95%以上之病例皆呈現有BCR-ABL基因之表現,可知此基因確為此病致病之源。而BCR-ABL蛋白質在此疾病之訊息傳遞路徑上有其必要性。然而引起此疾病之確實機轉,仍未明白。近幾年來,對於此疾病之治療變得甚為複雜。和其他治療方法比較,核酸干擾素IFN-α之使用的確可延長病人生命,同時IFN-α和其他藥物合用確實比單獨使用IFN-α為佳。而異體骨髓移植之實施,確實可治癒部份病人。然而與移植相關之死亡率,特別在年老及非親屬間之骨髓移植仍是一大問題。而自體骨髓移植對於存活之延長是否有幫助,則仍未有定論。以下將慢性骨髓性白血病目前之各種治療方法作一簡介:

一、干擾素(IFN-α)

經干擾素治療後通常有70%至80%之病人可達血液學上之緩解。而在細胞基因上之緩解約可達5%至27%,通常病人達到完全細胞基因上之緩解者,其存活期顯著延長。而對於只有血液學上之緩解而細胞基因上並無緩解之病人,其存活期是否有延長目前仍未知。但是由目前的一個綜合分析報告,則知接受IFN-α治療者較單獨使用口服化療藥物Busulfan或Hydroxylurea者有較長之存活,所以美國休士頓 MD Andson癌症中心建議,一開始對於IFN-α之治療即應給予最高劑量,其效果較佳,但也有人認為給予低劑量IFN-α,則其效果也是一樣。然而最近根據〝Blood〞雜誌報告,荷蘭醫師,曾比較低劑量IFN-α和口服Hydroxylurea之存活率,兩組並無差別。同時最近日本Ohno之報告,也認為使用IFN-α必需將白血球維持在3000-6000/ml,其效果較好。由此觀之,IFN-α之使用,病人如果耐受性良好,則應給予最大之劑量,才可以得到較好的療效。但是這時它的副作用(發燒、神經症狀、骨髓壓抑…等)發生之機率也隨之提高,所以在劑量上應視病人個人之差異而有所調整。
除了IFN-α單獨使用外,也有人嘗試使用IFN-α加上其他化學藥物之治療。法國方面就有這樣的報告,以IFN-α加上Ara-C治療,似乎比單用IFN-α的效果好,但這仍需更多報告來證明。也有人嘗試加上其他化療藥物如6-MP、Hydroxylurea及MTX等,其結果仍有待時間證明。

二、化學藥物的治療

口服化療藥物Hydroxylurea目前是治療CML慢性期最主要的藥物。MD Andson癌症中心曾經報告使用Homoharringtonin亦可得到不錯的治療效果。

三、造血幹細胞移植

1)異體幹細胞移植

對於某些CML病人,先給予高劑量放射及化學療法,再輸給人類白血球抗原(HLA)相合之異體造血幹細胞,是一種根治的方法。根據過去報告,這類病人在慢性期且在診斷後一年內實行,其效果最佳。通常接受HLA相符合之造血幹細胞移植病人,其五年無疾病存活率約為40%至60%,而且年輕病人比年長病人的效果及佳。尤其40歲以下的年輕病人,如有適當親屬間HLA相合者,應積極進行異體幹細胞移植,因為到目前為止,這是唯一證實可以治癒CML的方法。當然由於親屬間HLA相符合者很難找,因此大部份病人必須經由登記骨髓資料庫尋找HLA相符合之異體骨髓捐贈者,進行非親屬間之移植。根據過去之報告,這類移植者,其5年無症狀存活率只達到30%至50%而已,但對一些特定病人,如年輕者及巨細胞病毒抗體陰性者,其成績會更好,因此若以分子生物學方法施行HLA-DRB1做捐贈者及移植者之配對,其成功率會更高。最近美國西雅圖的一篇報告指出,在196個CML病人中,以非親屬間之造血幹細胞移植,其5年無疾病存活率可達74%。由此成績看來,非親屬間之造血幹細胞移植在CML病人似乎是更值得鼓勵的一種治療法了。因此對年輕病人宜及早尋求合適捐贈者,來施行造血幹細胞移植。

2)自體幹細胞移植

目前已被接受認為部份CML病人在發病時,其骨髓間因尚有殘存之Ph1陰性之造血幹細胞,如能利用方法取得這些Ph1陰性之造血幹細胞來進行自體移植,這類病人將可得到較長時間之存活。因此有人利用α-INF治療後之病人而動員其造血幹細胞來移植,也有人以高劑量化學治療後,在其回復期,收集其末梢造血幹細胞來進行移植,也有人嘗試利用體外骨髓細胞培養之方法來分離出Ph1陰性之細胞來進行移植。當然也有利用藥物行體外培養,將Ph1陽性細胞毒殺,而後留下Ph1陰性之細胞以進行移植。其中較另人注目的是一種新的針對ABL特殊Tyrosine Kinases之抑制劑(CGP57148),它可抑制CML病人之CFU-GM及BFU-E,但對正常細胞無影響。

3)造血幹細胞移植後復發病人之治療

目前對於CML病人接受造血幹細胞移植後復發者,以捐贈者白血球輸注之治療,約可得到70%至80%反應率,而其中以細胞基因復發之病人較血液學復發之病人,效果更好。目前主要方法為探討如何防止捐贈者白血球輸注之毒性,例如:開始低劑量之T細胞逐漸增加劑量之輸注,使其有移植物對抗白血病效果而無移植物對抗宿主疾病之副作用。對此種治療無反應之病人,可嘗試以末梢淋巴球之輸注加上間白素-2(IL-2)之治療,也有機會達到成效。

四、目前治療之選擇

對於60歲以下,新診斷出之病人,目前在治療上之選擇,可能有下列幾點須考慮:首先,40至50歲以下之年輕病人,如有適當親屬間HLA相符合之捐贈者,則異體幹細胞移植應積極進行。至於非親屬間之移植,則應考慮在HLA-DRB1適合的病人,年齡許可下,才能進行。而不適合異體幹細胞移植者,應以IFN-α治療。自體幹細胞之移植,則有待更進一步研究證實了。