維甲酸對於皮膚鱗狀上皮細胞癌的效果


2006 五月 22

前言
自從 1983年中國大陸在河南省林縣等食道癌高發生率地區開始大規模使用維甲酸來預防食道癌具有良好的效果以來,世界各地也都跟著開始研究維甲酸是否也能預防或治療其他腫瘤,其中效果最顯著的是我們在前幾期所提到的急性前骨髓性白血病 。

雖然,到目前為止,急性前骨髓性白血病是這種基因轉位的唯一代表性疾病,但最近的研究表示,其他腫瘤也可能有類似維甲酸受體表現量改變的現象,其中最有名的例子即是在肺癌、乳癌及頭頸部腫瘤所觀察到癌細胞內維甲酸接受體的大量減少的現象。維甲酸具有防止乳腺癌、皮膚鱗狀上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌和口腔癌發生的化學預防功效,也是不可否認的事實。從正常生理的角度來評估維甲酸,我們知道維甲酸確實能調控正常乳腺表皮細胞、支氣管表皮細胞、纖維母細胞、皮膚角質細胞、內皮細胞及軟骨細胞的生長和分化,而這種正常細胞與腫瘤細胞對維甲酸的不同敏感性,更可以提供我們作為癌症治療藥效與毒性程度的參考。

以維甲酸預防皮膚鱗狀上皮細胞癌發生的臨床效果
由於在實驗試管內,維甲酸確實有調控正常纖維母細胞及皮膚角質細胞生長和分化的功能;美國德州MD Anderson 癌病中心在一個有2,297位參加者的五年隨機臨床試驗中發現,每天使用25,000國際單位的維甲酸確實能降低得到皮膚鱗狀上皮癌的比例 ,即有服用維甲酸的實驗組與沒有服用維甲酸的對照組之危險相對比例是0.74,換句話說,即沒有服用維甲酸的對照組罹患皮膚鱗狀上皮癌的發生率是實驗組的1.33倍,但是這種作用僅對具有低危險性的陽光性角化症病人在可能轉化為皮膚鱗狀上皮癌有效,對於曾經罹患過皮膚鱗狀上皮癌或是基底細胞癌等具有高危險性的病人,長期服用維甲酸對於抑制癌症的復發並無顯著的效果,奇怪的是,陽光性角化症的患者雖屬低危險群,但是長期服用維甲酸並不能抑制其轉化為基底細胞癌的機率。另一組在美國亞利桑那大學的一個有525位參加者的三年隨機臨床試驗中,也證實了這種發現,對於曾經罹患過皮膚鱗狀上皮癌或是基底細胞癌等具有高危險性的病人,長期服用維甲酸並無顯著抑制癌症復發的效果 。

根據美國賓州大學附屬醫院及荷蘭萊登大學附屬醫院所觀察到的實驗結果,發現接受腎臟移植者比一般正常人較容易罹患皮膚鱗狀上皮癌,其原因之一可能是因為腎臟移植者長期服用抗排斥藥物導致真皮組織中蘭格罕氏細胞數目大量減少的緣故,而蘭格罕氏細胞的主要功能是在真皮組織中提供抗原給其他的免疫細胞;但是每天30 mg acitretin或是每天10 mg etretinate的長期治療卻可降低病人罹患皮膚鱗狀上皮癌或基底細胞癌的比率,其降低率分別是50% 和75%,這些病人經過長期維甲酸治療之後,真皮組織中CD1+ 的蘭格罕氏細胞數目的確有增加的趨勢。這種實驗結果告訴我們,刺激細胞生長和促進細胞分化這兩種細胞生理機制的周期可能因細胞而異,不能概括論之。以維甲酸處理特異的細胞,可能會有不同的反應,反應差異的拿捏須靠實驗數據,不能瞎猜。另一點須注意的是,長期的etretinate治療可能會造成骨質疏鬆,但是使用isotretinoin卻比較沒此顧慮 ,因此長期的維甲酸治療,也須考慮採取定時更換不同維甲酸異構物的策略。

以維甲酸治療皮膚鱗狀上皮癌的臨床效果
維甲酸除了在預防皮膚鱗狀上皮癌的發生有一定的臨床效果外,在動物實驗上,維甲酸對於治療皮膚鱗狀上皮癌也有一定的療效 ,但是應用到人類的臨床治療上,使用單一維甲酸治療皮膚鱗狀上皮細胞癌並不見得具有特殊療效。美國德州MD Anderson 癌病中心在一個使用九順式維甲酸的第一相臨床試驗中,證實了以單一維甲酸治療肺癌、乳癌、大腸直腸癌、頭頸癌、皮膚癌或卵巢癌並沒有作用;但是在一個使用十三順式維甲酸和甲型干擾素的第二相臨床試驗上,他們卻發現這種治療方法對皮膚鱗狀上皮細胞癌有68% 的緩解率 ,以這種方式作為頭頸癌的輔助治療也有一定的效果 。其實,由於早期使用維甲酸治療青春痘和口腔白斑病具有良好的效果以來,大多數的實驗和臨床試驗都隨著鱗狀上皮細胞的特性與病變設計。以人類口腔癌細胞植入裸鼠的實驗發現九順式維甲酸可以增強順鉑治療的效果 ,臨床上,這種綜合方式對治療頭頸癌也有加成的功效,目前的問題是這些零星的實驗或臨床試驗結果都不具重現性,有些甚至互相矛盾 ,這種矛盾差異的主要原因可能就像我們前面提過 "刺激細胞生長和促進細胞分化這兩種細胞生理機制的周期可能因細胞而異,不能概括論之,因此,以維甲酸處理特異的細胞,可能會有不同的反應"。

目前,維甲酸治療的主要限制在於其所產生的副作用如口乾、肝功能異常等,雖然問題不大,但會減低病人接受治療的意願。而維甲酸治療有關的副作用問題,其實是出在不同細胞組織的表現出不同的維甲酸受體,因此,最近的策略是針對細胞組織的特異表現,合成僅對某一種維甲酸受體的專一性藥物,根據此種策略,最近也有一些新產品已進入第一相和第二相臨床試驗,不久,我們將會看到像治療急性前骨髓性白血病那麼有效的維甲酸類似產品出來,請大家拭目以待!