Oxaliplatin


台北榮總腫瘤科主治醫師 劉俊煌

2006 六月 27

近年來由於國人飲食習慣的改變,特別是肉類以及高油脂食物之攝取量大量地增加,大腸直腸癌患者在本省有逐漸增加的趨勢。民國八十四年大腸直腸癌已由國人十大癌症死因之第四位躍升為第三位,僅次於肝癌及肺癌,而成為影響國人健康之重大問題。

早期大腸直腸癌之治療係以手術根除為主,然而約有三分之一的患者於診斷時即已發生轉移,轉移性大腸直腸癌之治療以全身性化學治療為主。

5-Fluorouracil(5-FU)仍是目前轉移性結腸直腸癌化學治療最主要的藥物,其主要的抗癌作用機轉,係與酵素thymidylate synthase結合並抑制其作用,使thymidylate無法合成,而影響癌細胞DNA之製造。如果同時給予leucovorin(一種葉酸之衍生物),它會與5-FU以及thymidylate synthase結合成一穩定的複合體,而增加5-FU抑制thymidylate synthase的效果。此外5-FU也可影響RNA之合成。然而就現有的資料顯示,無論將5-FU之劑量或給藥方式作如何之調整,或合併5-FU及其他化療藥物之使用,其療效仍然相當有限,平均只有百分之十五至二十的反應率,而且對病患之存活並沒有太大的幫助。因此如何找出有效對抗大腸直腸癌的新方法,一直是癌症醫學界努力的目標。

所幸近年來治療大腸直腸癌已有幾項極為重要的新藥被發現,就是口服抗癌藥物UFT、靜脈注射抗癌藥物CPT-11、Tomudex以及Oxaliplatin等,其中Oxaliplatin由於與5-FU合併使用有極為優越的療效,因此特別在此提出介紹如下:

Oxaliplatin的學名為雙月安環己烷草酸鉑,為草酸根和1,2-雙月安環己烷 (DACH)與platinum原子所組成之複合物,於1996 年在法國註冊上市。主要用於以氟化嘧啶治療失敗的轉移性大腸直腸癌病人身上。Oxaliplatin為第三代白金類化學藥物,與第一代和第二代的白金抗癌藥物 Cisplatin 和Carboplatin並無交叉的抗藥性,即對Cisplatin 和 Carboplatin 有原發性和次發性抵抗性的腫瘤Oxaliplatin 仍有抑制的作用。正常劑量下它幾乎沒有腎臟毒性,對血液的毒性也很輕微。它對大腸癌、乳癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、惡性肉瘤的細胞都有抗癌的活性。

Oxaliplatin的作用機轉主要在 DNA鏈內或鏈間在G-G與G-A間形成交連的龐大錯化合物。比起Cisplatin,它只要較少量即可使 DNA的合成和RNA的轉錄受到抑制。Oxaliplatin以130 mg/m2,每 3 週給藥一次。2 小時的輸注後,給予的 platinum 約有15%存在全身血液循環中,其餘 85%則迅速分布到組織內或經由尿液排除。值得一提的是,Cisplatin 對大腸直腸癌幾乎沒什麼效果,但Oxaliplatin 則有。難能可貴的是Oxaliplatin與 5-FU合用對具5-FU抵抗性或具Cisplatin抵抗性的細胞株仍有加成性的抗癌療效。因此Oxaliplatin 已引起醫界廣泛的興趣, 尤其在治療大腸直腸癌方面。目前已發表多家的臨床試驗結果。如, Levi等在Cancer發表,將Oxaliplatin與5-FU合併使用對未經化學治療的轉移性大腸直腸癌,反應率高達69%,且大約有34%的病人其病灶由不可切除轉為可切除。較之目前以5-FU 為基礎的治療,反應率可提高至三倍之多。推算存活的時間也可增加50%。對於之前已經用5-FU 治療失敗過的轉移性大腸直腸癌,de Gramont 發現也還有46%的反應率。Giacchetti等今年也發表, 併用 Oxaliplatin與5-FU於有肝轉移的大腸直腸癌病人,有59%的病人會使轉移的病灶縮小50%以上,使51%的病人變得可開刀,38%的病人可使轉移的病灶完全切除,28%的病人因而活過五年。

Oxaliplatin 的主要毒性在於週邊感覺神經病變,特徵為末稍感覺異常,口部周圍與上呼吸消化道感覺異常,如在咽喉的痙攣性疼痛,但可自行恢復。低溫會誘發或加劇此症狀,感覺異常通常會在療程間自行復原,但累積劑量太大時有時會導致感覺異常持續存在或功能不良。個人建議,連續療程最好避免超過 6 個月。Oxaliplatin 對腎臟的毒性小,對腎功能不良的病患 (Ccr 12-57 ml/min),每3週給予 130 mg/m2 的Oxaliplatin,並未發現有腎功能惡化或增加 Oxaliplatin 毒性之現象。但Oxaliplatin (樂沙定) 的血清白金半衰期約 9天,血清濃度至少在前幾次治療不會囤積,但是在紅血球中的濃度在3次治療後則有增加的驅勢。治療結束後,約3/4 的病患神經毒性可恢復或完全消除,在專科醫師的裁量下使用,其他的副作用應可以減少並被接受.

當 Oxaliplatin 和fluoropyrimidine 併用時,應先給 Oxaliplatin。Oxaliplatin 一般以250 ml至500ml的5% dextrose 稀釋,維持2-6 小時點滴給藥。此外,尚須注意應避免與其他藥物一起混合,尤其是鹼性藥品或溶液 (如5-FU 或 Leucovorin),也要避免與生理食鹽水與含氯化合物混合或與含鋁的注射器材接觸。對 Oxaliplatin 過敏者、孕婦、或授乳婦不要使用。

Oxaliplatin對轉移性大腸直腸癌已証明有以前所不能達到的效果,在專科醫師的判斷下使用,可使病情得到最有利的控制。對其他癌症的使用則有待進一步的臨床試驗去評估。