前言

核酸合成代謝拮抗劑在癌症治療上比較常用的是fluorouracil(5-FU)，methotrexate(MTX) 以及cytosine arabinoside(Ara-C)。而5-FU在1957年由Heiderberger等人合成以來，由於對癌組織之親和性比正常組織高，以及副作用比較低，所以使用範圍極廣，常被用於消化器官的癌症，如胃，腸癌及其他固體癌上。然而以往開發之5-FU大部分為靜脈注射劑，為了便利患者口服增強抗癌效果，世界各國不斷在研究開發5-FU之衍生物，其中包括阻止5-FU分解以持續性維持血中5-FU濃度並可提高抗癌組織特異性之藥劑，如BOF-A2，Ro09-1390等；還有可減少因血中5-FU長期持續而引起腹瀉等消化器官副作用之5-FU衍生物如TT-62，S-1等藥劑。其中Ro09-1390為美國Cook博士等所開發出來之5'-DFUR之改良型化合物，其藥效與5-DFUR類似，且口服劑之腹瀉等副作用比5'-DFUR減輕很多。成為醫學界期待的新抗癌藥物。 Capecitabine 之藥理前身為Furtulon，是於1976年在Nutley等人合成，它是一種先驅藥物(Prodrug)，需經過dThdPase脢作用轉成有效之5-FU。此藥劑由Basel等人在歐洲發展成注射劑，但不幸因使用劑量過高，引發神經毒性而終止發展。而日本的Yagi 博士於1978 年帶回日本鎌倉後發展製成口服劑，由於臨床效果甚佳，已在日本及韓國廣為使用。

然而Furtulon藥價太高，加上其對腸道仍具有毒性，故影響了市場之開發。於是日本羅氏研究中心積極發展能夠由腸道完全吸收，又對腸道無毒性之Furtulon之先驅藥物，並希望能經由肝臟及癌組織之酵素作用轉變成有抗癌作用之5FU 。1991日本羅氏研究中心開始研究，於兩年後開發出Capecitabine(Xeloda)。該藥劑在1994 年完成第一相(phaseⅠ)臨床實驗，第二年完成第二相(phaseⅡ)臨床實驗，第三相(phaseⅢ)臨床研究已在全世界進行，而今年五月已被美國藥物食品管理局核准上市。對於對傳統化療及紫杉醇類(taxene)已產生抗藥性之局部晚期或轉移性乳癌患者，不克是一大福音。

作用機轉：

Capecitabine是一種口服的氟嘧啶硝酸鹽(fluoropyrimidine carbamate)先驅藥物，本身並無細胞毒性，而是經過連續三次不同脢作用而轉換成有細胞毒性的5FU ；首先經由肝臟的脫酸酯脢代謝成5'-DFCR，再經過肝臟及腫瘤組織內之嘧啶二氨脢作用，轉變成5'-DFUR，最後再由dThdPase 脢作用形成活性的5-FU。dThdpase 與platelet derived endothelial growth factor 為同一種物質，在於許多腫瘤組織中的濃度明顯比正常組織要高。因此Capecitabine對故活化之5-FU在腫瘤組織有特異性的療效，而對正常組織的傷害則很小。而5-FU 衍生物之抗癌有效性又會受到代謝性酵素dihycho pyrimidine dehydrogenase(DPD)的影響。對於dThdPase 濃度不高的腫瘤組織，只要DPD作用低，Capecitabine也能發揮療效。因此，Capecitabine 被認為是相當具有抗癌潛力的藥劑。

臨床效果

在臨床上Capecitabine最初的第二相臨床實驗，在43名乳癌病患中，有11名達到緩解(反應率25.6%；即腫瘤縮小一半以上者)。後來在多醫療中心臨床實驗中，以162 位曾經使用paclitaxel 和 anthracycline 等抗癌藥再復發之乳癌病患為研究對象，結果反應率仍然有18.5%，其中亦有少數病患完全緩解。而最值得注意的是其中曾經對太平洋紫杉醇及傳統化療兩者有抗藥性之43名病患，其反應率高達26%，而腫瘤縮小長達五個月之久。

副作用

胃腸不適是Capecitabine最常見的副作用，包括腹瀉，噁心，嘔吐，腹痛和胃炎，但一般情形並不嚴重，而且這種症狀是具可逆性的且無累積性，其他副作用如手腳麻痺、感覺異常、刺痛或紅斑、水泡、倦怠、無力，以及神經、心血管及骨髓抑制等之副作用均很少發生，即便發生也不嚴重，停藥後，均可恢復。

結論

在我國每年有2500名女性罹患乳癌，其中30-40%雖屬於第3-4期，但Capecitabine對經傳統化療及紫杉醇治療無效之乳癌亦有高達18.5-26%之反應率，而且本藥劑屬於口服劑，少有脫髮、骨髓抑制之副作用。將來與其他抗癌藥物合併使用可能會有更好的成績。總之，Capecitabine之開發給予乳癌患者另一種選擇新抗癌藥物之機會。