前言

Doxorubicin是一種廣泛使用及對多種癌症均有治療效果的抗癌舊藥，其主要作用機制是經由螯合DNA、抑制topoisomerase II和產生氫氧自由基等作用來毒殺細胞。因此除了一般常見的化療副作用：如嘔吐、噁心、黏模組織發炎和脫髮外，由於心肌對氫氧自由基的傷害特別敏感，使doxorubicin容易對心臟產生累積性的傷害而致命，因而限制了這個藥物的多次使用。目前已知改變投藥方式，使藥物在血中的濃度降低，可能可以降低心臟毒性。因此，利用微脂體(liposome)包裹doxorubicin，使未包裹藥物的血中濃度高峰降低，避免藥物與正常組織直接作用，應可有效的減緩副作用並可能減低doxorubicin的累積性心臟毒性。

微脂體－Doxorubicin的發展史

自 1970 年起，微脂體即被認為是載運藥物的好劑型，其理由如下：第一、 微脂體是由磷脂質構成，其與細胞膜成份相同，在生物體內能被分解，所以不具毒性，而且不像蛋白質會引起免疫反應，能夠多次使用；第二、藥物包在微脂體內，會改變藥物的動力學，增加藥療率；第三、 毒性高的藥物包裹在微脂體內，可以減少不良的副作用；第四、微脂體的脂質組成、顆粒大小、結構、製備的方法與包裹藥物的選擇性很大，能夠符合各種不同的情況，進行各種應用。

早期使用磷酸脂製成微脂粒時，由於技術的限制，利用脂質薄膜水合法，只能製造出多層膜所構成的大微脂粒，即多層囊泡，這種微脂粒，因為脂雙層間的含水量少，顆粒大小不定，應用有限。目前，由於製造法的改進，已經可以利用薄膜水合法、有機溶劑注射法、清潔劑透析法等配合濾膜擠壓法來製造單一脂雙層且大小一定的微脂體，顆粒大小由濾膜孔徑決定，並可應用於製藥工業，適合大量製造。

除了製造方法外，早期的微脂體常使用天然脂質作為原料，天然脂質中常含有帶負電荷的磷酸脂，使製成的微脂粒表面帶負電荷。這種帶負電荷的微脂粒很類似細胞凋亡後產生的分解顆粒，因此注入血液循環時，將迅速被單核吞噬系統或網狀內皮系統之細胞吞噬。因此早期的微脂體只能運送藥物至上述器官中，應用的範圍被限制在此小範圍內，微脂體只能運送藥物至巨噬細胞等吞噬細胞中，用途也僅限定於治療一些感染至吞噬細胞的疾病，如萊什曼病等。此外，血液中的高密度脂蛋白也會將天然脂質構成的微脂體的磷酸脂質移除，使微脂體崩散，進而造成藥物由微脂體內漏出，影響藥物循環的半衰期。

為了增進微脂體載運藥物的應用範圍，在多年的研究後，發現下列幾項因素影響微脂體包裹藥物在血液中的循環時間：(1) 中性脂質組成的微脂體較不易被網狀內皮系統清除；(2) 顆粒較小的微脂體較不易被清除 ；(3) 由高過渡溫度脂質和高含量膽固醇組成的微脂體較穩定；(4) 微脂體表面以polyethyleneglycol (PEG) 保護可以延緩在血液中的清除速度。因此最新一代的微脂體製劑，便是利用高過渡溫度脂質和高含量膽固醇做成直徑 100 nm 左右的微脂體包裹 doxorubicin，因而提高微脂體－Doxorubicin的血液循環半衰期，而且這樣大小的微脂體能穿過腫瘤新生血管壁的漏洞，使包裹抗癌藥物的微脂體能大量累積在腫瘤，增進治療效果。

微脂體－Doxorubicin的副作用

在對小鼠的毒性試驗中，可以明顯的發現微脂體－Doxorubicin在體重維持及對各重要器官組織的傷害降低方面均有其優異性，此外，每週給藥一次的亞急性致死試驗中，約為未包裹doxorubicin 的兩倍。在臨床試驗中，亦發現微脂體－Doxorubicin的副作用，可以降低如嘔吐、噁心和脫髮等較未包裹doxorubicin為低，但是黏模組織炎則較為常見，且少數病患在初次注射過程會產生過敏現象，但只要立即停止給藥即可緩解，此外並有降低心臟毒性，增高給藥次數的潛能。

微脂體－Doxorubicin的臨床應用

已知與微脂體－Doxorubicin對於較嚴重的AIDS related Kaposi’ s Sarcoma病人有80%左右的治療效果；對於曾經接受其他化學治療失敗的病人仍然有40%左右的治療效果。

此外，51位曾接受Cisplatin或Paclitaxel治療失敗的卵巢癌患者，以單一微脂體Doxorubicin治療。其有效率為26%，中間值存活期為11個月。雖然其中有13位病人感受到第3級或第4級的皮膚或黏膜毒性，但是病人整體的耐受性都不錯。

微脂體－Doxorubicin於轉移性乳癌之治療

最近在歐洲的臨床報告顯示，71位轉移性乳癌病人，單一使用本項新藥治療，有30%以上的療效，中間值存活期為7個月。其中28位病人曾經使用傳統治療乳癌藥CMF治療無效，而仍然有三成左右可以獲得有效控制。此外在美國所進行的臨床試驗亦顯示，20位晚期的乳癌病人，其中16位曾經使用CMF治療無效。經微脂體－Doxorubicin治療後，有效率為45%，而且有效率平均可持續7個月。本試驗亦證實在Doxorubicin累積劑量500至880mg/m2時，微脂體Doxorubicin比一般Doxorubicin的心臟毒性小。

微脂體－Doxorubicin今後的研究方向

微脂體製劑改變傳統抗癌藥物的藥物動力學，使藥物能經由微脂體在血液中長時間循環，而被動的大量累積在新生血管眾多的腫瘤部位。因此利用微脂體在血液中長時間循環的性質，及微脂體表面容易用標的性配位基或抗體修飾的特點，將有助於抗癌藥物的定點傳送，更進一步的減低副作用並提高療效。此外，將其它傳統抗癌藥物包覆在微脂體內，製造新的微脂體抗癌製劑，也是將來研究的方向。在臨床研究方面，微脂體－Doxorubicin搭配其它化療藥物的最佳組合及微脂體－Doxorubicin合併放射線治療等研究，都是將來值得繼續研究的方向。