Avastin (Bevacizumab)


台北榮總 腫瘤科 顏厥全醫師

2005 五月 13

近年來的癌症治療已經進入"標靶治療"的時代,而找尋合適的腫瘤"標靶"則成為腫瘤研究學者的研究重點。目前我們已經知道細胞的癌性變化均起源於基因的變異,而這些變異可能導致六大類的變化:細胞可自行刺激生長、抵抗外來抑制生長的訊息、逃避正常凋亡的程序、擁有無限分裂的能力、侵犯周邊組織及轉移,以及血管新生(angiogenesis)。這六大變化成為尋找腫瘤"標靶"的方向。今天為大家介紹一個可以抑制腫瘤血管新生的新藥-Avastin。

美國的Folkman教授早在1970年代就已經發現腫瘤細胞有血管新生的現象。但在當時並未受到科學界的重視。然而經過近30年的研究,我們已經知道血管新生在癌症的發生與進展均佔有一席之地。一般認為癌細胞血管新生的目的在於向宿主吸收養份,並可透過新生的血管轉移至其他部位。因此若能有效抑制癌細胞的血管新生,應可壓制癌細胞的生長,並減少轉移的現象。

目前已經知道癌細胞的血管新生牽涉到多種細胞激素的分泌,其中血管內皮細胞生長因子( vascular endothelial growth factor,簡稱 VEGF)為最主要的調控因子。研究發現VEGF在多種腫瘤,如腦瘤、肺癌、乳癌、消化道腫瘤及泌尿道腫瘤等均有過度表現的現象。這種情形也見於血液惡性疾病,如淋巴瘤、多發性骨髓瘤及白血病。而在實驗室的研究發現,對抗VEGF的抗體的確可以減少腫瘤引起的血管新生的現象。將對抗VEGF的抗體打入被植有癌細胞株的先天免疫不全的老鼠身上,可以有效的抑制腫瘤的生長及轉移。因此VEGF是一個理想的腫瘤"標靶"。

Avastin (Bevacizumab) 是由美國Genentech公司所發展出來的新藥。它是將自老鼠身上所得對抗VEGF的單株抗體,利用基因工程的方式,將大部份的結構改造成人類蛋白質,僅留7%的氨基酸仍屬於的老鼠。如此將Avastin注射到人體後,不會因為物種的不同而產生抗Avastiin的中和抗體。在實驗室的研究中,Avastin可有效抑制多種癌症細胞株的生長,而且和化學治療合用有加乘效果。在第一相臨床試驗中,Avastin可有效降低病人血中VEGF的濃度,且毒性不大。因此Avastin順利進入第二相實驗。

在針對116個已往曾接受過化學治療或免疫治療的轉移性腎臟細胞癌患者的第二相隨機分組臨床試驗中,40個病人接受安慰劑 (對照組),37個病人接受低劑量 (3 mg/kg) Avastin,39個病人接受高劑量 (10 mg/kg)Avastin治療。接受高劑量Avastin的病人較對照組有較佳的無疾病惡化存活期。但是究整體存活期而言,接受Avastin治療並無特別好處。在非小細胞肺癌的第二相隨機分組臨床試驗中,32個病人接受carboplatin及paclitaxel的化學治療 (對照組),32個病人接受相同化療及低劑量 (5 mg/kg) Avastin,32個病人接受化療及高劑量 (15 mg/kg) Avastin治療。結果顯示有接受高劑量Avastin治療的病人較只接受化學治療的病人有較佳的疾病反應率 (對照組 vs高劑量:31.3% vs 40%)、無疾病惡化存活期 (6.0 vs 7.0個月)及整體存活期 (14.9 vs 17.7個月)。接受化療及低劑量(5 mg/kg) Avastin的病患則無特殊好處。

在針對104個未曾治療過的轉移性大腸癌患者的第二相隨機分組臨床試驗中,36個病人接受傳統5-FU及leucovorin的化學治療 (對照組),35個病人接受相同化療及低劑量 (5 mg/kg) Avastin,33個病人接受化療及高劑量 (10 mg/kg) Avastin治療。所有治療均每兩週給予一次。結果顯示有接受Avastin治療的病人均較只接受傳統化學治療的病人有較佳的疾病反應率 (對照組 vs 低劑量 vs 高劑量:17% vs 40% vs 24)、無疾病惡化存活期 (5.2 vs 9.0 vs 7.0個月)及整體存活期 (13.8 vs 21.5 vs 16.1個月)。目前正進行未曾治療過的轉移性大腸癌患者的第三相隨機分組臨床試驗。截至目前為止,共412個病人每兩週接受irinotecan、5-FU及leucovorin的組合化療及安慰劑,403個病人接受相同化療處方及Avastin 5 mg/kg。初步結果顯示有接受Avastin的病患有較佳的疾病反應率 (對照組 vs Avastin組:35% vs 45% )、無疾病惡化存活期 (6.24 vs 10.6個月)及整體存活期 (15.6 vs 20.3個月)。

Avastin 雖不是化學治療藥物,但仍有副作用。較常見的有流鼻血(50%)、高血壓 (10-30%)、血管栓塞 (13-26%)以及輕微蛋白尿(40-64%)。不過在大腸癌的研究中有一例接受高劑量Avastin的病人死於肺栓塞。在肺癌的研究中有四個接受Avastin治療的病人因大量咳血而死亡。這些病人大多是腫瘤接近大氣管,或是鱗狀上皮癌的病患。因此使用此一藥物仍需小心。

Avastin 目前在國外正在進行有關大腸癌手術後的輔助治療,以及轉移性肺癌、乳癌、胰臟癌、腎臟癌等疾病的第三相臨床隨機分組實驗。Avastin 目前也已經獲得美國FDA核准可以合併化療使用於轉移性大腸癌第一線治療的適應症。由目前的研究看來,Avastin廣泛用於各種癌症的治療將是指日可待。