一、 研究目的
Decitabine為DNA甲基轉移?(DNA methyltransferase；DNMT )而valproic acid為組織蛋白乙醯抑制劑，(Histone deacety lace (HDAC) inhibitor)，兩者合併使用可能有加成效果，本試驗針對急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)病患，試驗若以decitabine做為單一化學治療時的最適生物劑量(optimal biologic dose, OBD；定義為單一劑量可使6位病患中至少5位病患的ER或P15 mRNA表現量上升≧100%)，接著試驗decitabine合併valproic acid的最大容忍劑量(maximum-tolerated dose, MTD)。

二、 研究對象與方法
我們收案了25名病患進行這個第I期臨床試驗，他們的平均年齡為70歲，其中12名為未接受治療的急性骨髓性白血病，另外13名則是復發的急性骨髓性白血病病患。
首先試驗以decitabine做為單一化學治療時的最適生物劑量，依據是否有基因的再表現(gene re-expression)為評估基準，有14名病患接受decitabine的單一治療為期10天。接著試驗以valproic acid合併decitabine的最大容忍劑量，有11名病患接受decitabine以最適生物劑量，於第1～第10天給予，合併valproic acid以進階式劑量(dose-escalating)，於第5～第21天給予。

三、 研究結果
Decitabine的最適生物劑量為靜脈注射每日每平方米20毫克（20 mg/m2/d），僅有少許的非血液學藥物毒性。Decitabine合併valproic acid的治療下，有2名病患接受valproic acid劑量為每日每公斤25毫克（25 mg/kg/d），此2名病患均發生劑量相關的腦病變(dose-limiting encephalopathy)；有6名病患接受valproic acid劑量為每日每公斤20毫克（20 mg/kg/d），有1名病患發生劑量相關的腦病變。
藥物誘發黃體激素受器的再表現(re-expression of estrogen receptor)與臨床反應相關（p值＜0.05）；與之相關者還包括黃體激素受器基因促進子的去甲基化(ER promoter demethylation)、整體性的DNA低甲基化(global DNA hypomethylation)、DNA甲基轉移?的缺乏(depletion of DNA methyltransferase)、以及組織蛋白過度乙醯化(histone hyperacetylation)等。
進行意向治療分析(intent-to-treat analysis)的結果，治療反應率為44%（25名病患中，有11名有治療反應）。在21名可評估的病患中，11名的反應（52%）分別為：4名有型態學(morphologic)及分子基因(cytogenetic)的完全緩解(complete remission, CR)，每一位都為複雜核型(complex karyotype)；4名有部分完全緩解(incomplete CR)；3名有部分緩解(partial remission)。在未治療的急性骨髓性白血病病患中，9名可評估的病患中有4名獲得完全緩解(CR)。Decitabine單一治療或合併valproic acid治療，對於臨床反應則相差不大。

四、 結論
低劑量decitabine對於急性骨髓性白血病的治療是是安全的，且具有不錯的臨床與分子生物療效，但合併valproic acid的時候，在相對低劑量時會造成腦病變。根據本臨床試驗的結果，decitabine（20 mg/m2/d連續10天）單一治療或合併一個去乙醯化製劑(deacetylating agent)，是值得更進一步的臨床試驗加以評估。