振興醫院營養室 殷秀妙營養師
2011 十月 28
乳癌的罹患率越來越高且年齡層由少到老也越擴越大,因此如何預防乳癌,相對變成全球矚目的話題。原因很多,如飲食、環境、基因甚而個人情緒管理亦是漸漸被大家研究的因素之一。本篇主要重點是探討有哪些食物可協助我們預防乳癌、哪些飲食型態是好的,可參考運用,及如何能簡單選擇所需食物,最大目的是希望大家能吃對食物,保持身體健康以遠離癌症。
其實我們大家身體可能都存有致癌前驅物,或是已存有一些癌細胞,只是尚未威脅到人體生命。因此,我們希望能尋求可抑制致癌前驅物不要讓它形成癌細胞的防癌食物,尋求讓已經在身體內蠢蠢欲動的癌細胞永遠處於休眠期的抗癌食物。預防乳癌由飲食著手,您可以這樣做:
◎ 維持健康體重
據研究肥胖會刺激身體分泌較多女性賀爾蒙,超過我們所需,增加罹患乳癌機率,尤其是停經婦女。維持合理體重(身體質量指數介於18.5~23.9之間),除可減少罹癌,亦可降低糖尿病、心臟病等慢性疾病的風險。
◎低脂肪飲食
依國民營養調查結果顯示,我們日常生活中的飲食脂肪攝取量都遠超過我們的需要量,過多的脂肪攝取,會引起肥胖並增加罹患乳癌機率。低脂肪飲食是指選用對身體健康有益的油脂並控制食用量。
健康脂肪 | 有害脂肪 |
單元不飽和脂肪 食物來源:橄欖油、芥花油、苦茶油 |
飽和脂肪 食物來源:牛油、豬油等動物性油脂 |
多元不飽和脂肪 食物來源:大豆油、葵花油、玉米油 |
反式脂肪 食物來源:人造奶油、烘焙食品 |
Omega3 脂肪 食物來源:鯖魚、鱈魚、鮭魚、沙丁魚 |
抗氧化劑 |
食物來源舉例 |
維他命 C | 多種蔬菜、水果 |
維他命 A | 肝臟、奶類、蛋黃 |
β胡蘿蔔素 | 橙色蔬果如地瓜、南瓜、胡蘿蔔、芒果、木瓜 深綠色蔬菜如菠菜、芥藍菜 |
維他命 E | 肝臟、蛋黃、堅果類 油脂類如大豆油、玉米油 |
茄紅素 | 蕃茄及其製品(蕃茄汁、蕃茄醬) 西瓜、木瓜、杏子 |
硒 | 麥、雞肉、魚類 |
• 植物化學成分
植物化學成分是天然的植物化合物,所有蔬菜及水果均含有不同的化合物,它決定植物的顏色與香味,是植物健康生長的關鍵因素。科學家們發現植物化學成分有防癌抗癌功效,因此成為醫學研究的熱門話題,透過生物效應達到抑制癌細胞生長、抗氧化、加強免疫力等。如大豆富含異黃酮具有植物性雌激素的拮抗作用,可抑制與女性賀爾蒙相關癌細胞的成長,減低乳癌罹患率。
植物化學成分 |
食物來源舉例 |
異黃酮 | 黃豆及其製品(如豆漿、豆腐、豆干、黃豆粉等) |
硫化物 | 十字花科蔬菜如綠花椰菜、、芥藍菜、油菜、高麗菜、蘿蔔等。 |
酚類化合物 | 綠茶、葡萄、蔓越莓、藍莓 |
植物皂素 | 豆類、莢豆類 |
植物固醇 | 種子、堅果類 |
◎多選擇高纖維食物
蔬菜、水果、全榖類、莢豆類、堅果及種子等均屬於高纖維食物,並且含有豐富維他命、礦物質、抗氧化劑及植物化學成分。流病學研究指出,藉由纖維素攝取的增加可降低乳癌的罹患率。這可能是高纖維食物內含植物類雌激素及其他動情激素,搶佔動情荷爾蒙的受體,而減少致癌率。
◎ 限制飲酒的份量
酒精會促進荷爾蒙的分泌與活性,因而增加乳癌罹患率。若飲酒過量,又加上葉酸攝取不足,則為罹患乳癌的高危險群。因此,如需要喝酒女性每日不超過1杯。1杯的份量=啤酒350cc,5%酒精成分=葡萄酒145cc,12%酒精成分=烈酒45cc,40%酒精成分。
◎正確飲食,防癌又健康。
並非吃了某一種致癌物就會罹患癌症,而是整體的健康飲食模式最為重要。讓身體獲得足夠且適當的各種營養素,最佳的方法是選擇健康的飲食型態:
•新版飲食指南(衛生署2011年7月6日公布)
新版飲食指南是依國民營養調查國人飲食及營養狀況結果而修正調整,乃根據食物中營養素分布情形,將食物分類,只要依此分類由每類中選擇食物達建議份量,即可達到「均衡飲食」的需求。特別強調應吃到足夠量的蔬菜、水果、全穀、豆類、堅果種子及低脂乳製品。其他詳細內容,請參看行政院衛生署公布之內容。
• 地中海飲食(Mediterranean diet)
地中海飲食常被列為健康的飲食型態之一,它可降低心血管疾病,近年來認為在防癌抗癌方面亦有相當成效。地中海飲食的飲食內容是鼓勵我們多攝取蔬果、豆類及未精製穀類,使用橄欖油等不飽和油脂來烹調或調拌沙拉,少用飽和性脂肪,多攝取深海魚類,可適量飲用葡萄酒但不鼓勵。地中海飲食就食物成分分析結果,它不但具有豐富維生素、礦物質、高纖維及多酚等營養素,並且使用不飽和油脂及富含Omega3脂肪酸的魚類。
• 得舒飲食(DASH diet)
得舒飲食研究初期是提供給罹患高血壓者的飲食型態,但就其飲食組合,應可推薦給大家做為防癌抗癌的飲食。得舒飲食的原理是使用高鉀、高鎂、高鈣、高膳食纖維、不飽和脂肪酸豐富、飽和脂肪酸節制的多種營養素組合。若要符合其營養素組合,在食物選擇上需多蔬果、全穀類、堅果類、含鈣豐富食物、多選白肉少選紅肉,低脂肪飲食且多使用不飽和油脂。
◎選購食物,健康飲食第一步。
健康飲食如何養成?首當其衝應要會如何選購食物,只要在購買食物前停一下,用心想一下,接下來您就可以得心應手購買到符合所需的健康防癌食品。
• 7色食物選擇法
所有蔬菜及水果均含有不同的營養素,植物中就不同顏色、香味、澀味有其特有的植物化學成分,如果要獲得各種不同的植物化學成分,最好的方法是每天進食不同種類的蔬果。因此,每天選2至3種食物顏色輪流替換,是一個不錯的方法。
食物顏色種類 |
食物來源舉例 |
紅色食物 | 番茄、葡萄柚 |
黃色食物 | 胡蘿蔔、地瓜、南瓜、玉米、黃豆、橘子、柳丁 |
綠色食物 | 綠花椰菜、韭菜、油菜、豌豆、高麗菜、毛豆、奇異果、綠茶 |
紫色食物 | 茄子、紫高麗菜、藍莓、紅葡萄 |
白色食物 | 蘿蔔、洋蔥、大蒜、薑 |
褐色食物 | 菇類、五穀雜糧類、堅果類 |
黑色食物 | 木耳、海帶、黑芝麻、黑豆 |
綜論
從飲食預防癌症的發生,最佳的方法是以均衡飲食為根基的健康飲食,切記勿只迷戀單一的營養素或食品,每天進食多樣化的食物,並應多做體力活動及保持健康的體重。
陳明翰醫師
2011 十月 28
書名:向殘酷的仁慈說再見
作者:陳秀丹
出版者:三采文化出版事業股份有限公司
出版日期:2010.11.20
葉克膜、呼吸器、洗腎等設備的發明、健保給付制度的不完善(或應說是太完善了?)、生活步調的匆促、經濟不景氣等因素,能夠得到所謂「善終」的人竟是如此稀少?
陳醫師是推動安寧緩和醫學的權威「戰士」,稱她為「戰士」,乃因台灣目前的醫療環境、醫師的培訓上仍停在「能救一定要救」、「該救的一個都不能少」的階段上,再加上近年來病人及其家屬的自我意識提昇,動不動就想要「提告」,使得台灣安寧緩和醫學的腳步,一直未能跟上其他國家,不只白白浪費許多社會資源,更使得臨終的病人只能「苟活」無法「善終」。
慈悲為懷的陳醫師在本書中就奮力為不能為自己作主的臨終病人請願,希望家屬不要再以「捨不得」、「愛他」等理由再折磨他們!
安寧緩和醫學並不是主張「安樂死」,其宗旨乃在對一些絕對不可能再有生存機會的病人給予尊重,讓其以最自然的方式死亡,走得坦然,走得安詳。
書中提到了許多的病例,道盡人生百態,讓我們深思「無效醫療」的問題的確需要特別重視,健保更應有良好的規範來限制無效醫療,以免成為剝奪了病人善終的最大禍首。
國立陽明大學醫學系副教授兼附設醫院內科部 王緯書主任
2011 十月 28
乳癌並不是性質均一的疾病。臨床上常以腫瘤的病理特徵,來預測乳癌病患治療後復發的風險與存活率,例如細胞分化良好的乳癌預後較佳,有淋巴管侵犯的乳癌預後較差。此外,腫瘤的大小與淋巴腺是否轉移也會影響預後。近年更發現,某些乳癌細胞的分子生物學特性,對預後的影響,比傳統的病理特徵還要大。
根據基因微陣列分析的結果,乳癌可大致分為管腔細胞A型(Luminal A)、管腔細胞B型(Luminal B)、HER2陽性型、以及基底細胞型(basal type)。由於微陣列分析運用於臨床仍未普及,目前區分不同類型的乳癌仍以腫瘤組織之動情素接受體(ER)、黃體素接受體(PR)、以及HER2接受體這三個標記為主。而三陰性(triple negative)乳癌,即是指ER、PR、以及HER2三者均呈現陰性的乳癌。大致上,約75%的三陰性病患屬於基底細胞型,而75%的基底細胞型亦屬於三陰性,因此三陰性乳癌病患和基底細胞型乳癌有許多共同的特徵,但是又不盡相同。
三陰性乳癌有某些特點,包括較容易發生於年輕(小於40歲)的病患、BRCA1基因缺陷比例高達25%(一般乳癌病患僅2%),而高達九成的BRCA1相關的乳癌為三陰性乳癌。三陰性乳癌的細胞分化常呈高惡性度,腋下淋巴結轉移的程度亦與原發腫瘤的大小無關,復發率明顯較高,腦部轉移的比例也高,死亡率也較高。三陰性型乳癌復發的風險在初次治療後的1~3年內為最高,明顯較ER陽性之管腔細胞A型及B型為高,但在第4年起,三陰性型乳癌復發及轉移的風險則銳減。
由於三陰性乳癌沒有ER及PR,也沒有HER2接受體,所以對荷爾蒙治療以及抗HER2的標靶藥物不會有效,化學治療仍然是主力。研究發現,三陰性乳癌如果接受手術前的化學治療,其療效相當好,其病理學的完全緩解率(pCR)反而比非三陰性乳癌來得高(22% 比 11%),但就三年無疾病存活期與總存活期而言,三陰性乳癌還是較差。因此整體來說,三陰性乳癌患者的預後較差。
轉移性三陰性乳癌治療的主幹亦為化學治療。臨床上常見到的情形,是在手術後的輔助性化學治療已使用過小紅莓及紫杉醇類藥物的病患。而三陰性乳癌復發及轉移的高峰期,是在首次治療後1~3年之內,在這麼短的期間內就復發,可以預期對小紅莓及紫杉醇類藥物產生抗藥性的機會相當高。而在對多種藥物治療無效之後,很快就會面臨無藥可用的困境。因此,一些新的化療藥物及標靶藥物就被寄予厚望,包括鉑類化合物。而在標靶治療的藥物上,則包括抗血管新生藥物bevacizumab(Avastin 癌思停)、抗EGFR製劑,以及本文的重點,PARP-1抑制劑,都是目前具有潛力的抗三陰性型乳癌藥物。
所謂的PARP(poly ADP-ribose polymerase)是一種DNA修復酶,它在DNA損傷修復與細胞凋亡中發揮著重要的功用。PARP是存在於多數真核細胞中的一個多功能蛋白質轉譯後修飾酶。它能識別結構損傷的DNA片段而被激活,被認爲是DNA損傷的感受器。它還能對許多核蛋白進行聚腺苷二磷酸核糖基化,受它修飾的蛋白質包括組蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA連接酶等重要DNA修復酵素。通過組蛋白的ADP-核糖基化使組蛋白脫離下來,將有助細胞進行DNA的損傷修復。如果DNA未能及時修復,會使細胞週期中斷,導致細胞凋亡。研究發現,許多癌細胞都有PPAR功能提升的情形,癌細胞常利用PPAR的DNA修復機轉,使得細胞得以不斷的生長與增殖。
傳統的乳癌化學治療藥物,包括蒽環類、鉑類、topoisomerase抑制劑的藥物,都是藉由破壞DNA來抑制癌細胞的增殖,而三陰性乳癌的癌細胞當中,會有DNA自我修復的功能。三陰性乳癌常常伴隨有BRCA1/2基因的突變,BRCA1/2是一種抑癌基因,正常情況下,主要負責DNA雙鏈結構的修復,一旦BRCA1/2出現突變,則會影響正常的DNA修復,引起癌症。然而對於PARP抑制劑來說,這個時候癌細胞PARP抑制劑的敏感性,明顯高於正常細胞。研究發現,BRCA1/2突變的癌細胞對PARP的抑制極為敏感,因此醫界開始研究PARP抑制劑用於治療傳統化學治療失敗的三陰性乳癌患者。
根據2011年一月發表於新英格蘭醫學雜誌,美國研究者O,Shaughnessy報告的一項臨床研究顯示,與單獨使用化學治療相比,合併使用PARP抑制劑Iniparib及化學治療可明顯改善患者的治療反應率及存活期。該研究組共收錄123例轉移性三陰性乳腺癌患者,她們先前接受過小紅莓或紫杉醇類化學藥物治療。患者被隨機分派至Gemcitabine/Carboplatin(GC)單獨化療組,或Iniparib合併GC化療組,Gemcitabine(1000 mg/m2)和Carboplatin(AUC 2)分別在第1天和第8天給予;而Iniparib在第1、4、8和11天給予,21天為一個週期。結果顯示,與GC治療相比,Iniparib合併GC可有效改善患者的總反應率(由32% 提升至52%)、中位無惡化存活期(由3.6個月提升至5.9個月)、以及中位總存活期(由7.7個月提升至12.3個月)。兩組最常見的第3~4級不良反應包括中性球減少症、血小板減少症、貧血、疲倦、和肝功能異常(轉胺酶升高),但兩組不具有統計學上的差異。
鉑類化學藥物是治療轉移性三陰性乳癌的重要骨幹,而核苷酸外切修補系統NER(nucleotide excision repair)之功能與鉑類化學藥物的療效及抗藥性息息相關。DNA修補的方式,包括直接修補,將不正確的官能基改成正確的,與另一種方式,是先切除部分序列,再重新配對。舉例來說,某細胞使用NER系統來修補紫外線造成的DNA損傷,參與的蛋白質可沿著DNA分子上移動,辨識錯誤或受損的DNA,當辨識到錯誤時,另一酵素會切除受損之片段,DNA聚合酶再複製出正常之片段,完成修補。研究發現,當癌症患者的核苷酸外切修補酵素表現量愈低時,病患對鉑類化學藥物的反應較佳,較利患者存活。某些核苷酸外切修補系統酵素之基因多型性,會影響該基因的表現量,或酵素之活性,導致該腫瘤對鉑類化學藥物有較高的抗藥性,不利於病患之治療。因此使用核苷酸外切修補系統酵素的抑制劑,有效提升癌細胞對鉑類化學藥物的敏感性,應是未來研究的方向。
與其他類型的乳癌相比,三陰性乳癌手術後於短期內極容易發生復發及轉移,病患的預後不甚理想。藉由不同的標靶藥物合併化學治療,來阻斷癌細胞的DNA修復途徑,是值得進一步研究的方向。而PARP抑制劑Iniparib的臨床使用,使得轉移性三陰性乳癌的治療獲得部分進展。
台北榮民總醫院臨床毒物科 吳明玲醫師
2011 十月 28
前言
隨著科技的進步,將化學物質廣泛應用到我們的生活中而帶來極大的便利;但化學產品從生產、運送、使用甚至廢棄的過程,對環境所造成的污染卻是應關切的問題。今年5月23日衛生署公布「食品起雲劑違法添加塑化劑」而造成食品汙染的重大事件,引起全國喧然大波。鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯【Bis (2-ethylhexyl) phthalate,DEHP】為環境荷爾蒙之一種,長期大量暴露下,可能會影響生物體免疫、神經與內分泌系統正常運作,進而改變生殖或發育現象。人類DEHP的暴露可能和睪丸發育不良症候群和生殖內分泌異常相關,工人DEHP高劑量暴露對人體的主要健康風險可能為:生殖和發育危害、精子數減少及不孕症。在男性胎兒或男童可能與肛門到生殖器的距離縮短、精子減少、生殖器短小或及隱睪症有相關性,而在女童則可能與性早熟有相關性。除了生殖或發育危害外,也有相關報導提到塑化劑會增加某些癌症的機會,而造成民眾的擔心,本文主要介紹塑化劑與癌症的相關研究及預防暴露的方法。
鄰苯二甲酸酯類(Phthalates)
塑膠是與我們生活息息相關的人造物質,廣泛應用在我們的生活中。因為塑膠具有良好的延展性與柔韌性,所以被人類大量使用於工業、建築、醫療、和消費產品上。使得塑膠如此神奇的原因即是其中最常添加的塑化劑-鄰苯二甲酸酯(Phthalic acid esters,PAEs)。鄰苯二甲酸酯類在日常及工業上被廣泛使用於聚氯乙烯(Polyvinyl chloride,PVC)、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯的生產,亦可作為膠合劑或定香劑添加於塗料、油墨、化妝品、清潔劑與個人衛生用品等用途。
文獻指出PAEs暴露可能干擾或修飾體內荷爾蒙正常運作的能力,而目前國內外市場均以DEHP的使用量最高。其他常見的PAEs包括:鄰苯二甲酸二丁酯(Di-n-butyl phthalate,DBP)、鄰苯二甲酸丁基苯酯(Butyl benzyl phthalate,BBP)、鄰苯二甲酸二異壬酯(Diisononyl phthalate,DINP)、鄰苯二甲酸二異癸酯(Diisodecyl phthalate,DIDP)、鄰苯二甲酸二異丁酯(Di-isobutyl phthalate ,DIBP)、鄰苯二甲酸二辛酯(Di-n-octyl phthalate,DnOP)、鄰苯二甲酸二甲酯(Dimethyl phthalate,DMP)和鄰苯二甲酸二乙酯(Diethyl Phthalate,DEP)。工業化國家的研究結果均發現,DEHP和DBP在河水與河底泥中的含量是各種鄰苯二甲酸酯類中最高的:此二者對人類生殖毒性較大,而DEP及BBP的毒性居次。
鄰苯二甲酸酯暴露途徑
由於PAEs是直接添加在PVC塑膠中,而非以化學鍵結的方式與塑膠產生反應,因此可能在製造、使用及廢棄的過程中,因加熱或磨損而使其逸散至環境中。PAEs的人體暴露途徑為經由食品、水、空氣、皮膚、注射,或經由母體胎盤直接傳遞至胎兒等途徑進入體內,其中以食入為主,室內空氣次之。飲食主要以含高脂肪之食品,如牛奶、起司、乳酪、人造奶油、食用油、穀類、肉類、魚類和其他海產食物為主。醫療器材中輸液、輸血的管路和軟袋、鼻胃管、呼吸管等塑膠製品都可能含有塑化劑。保健食品或藥品也可能含塑化劑,在我國目前核准 DBP及DEP可添加於藥品作賦形劑;另外鄰苯二甲酸聚合物(如鄰苯二甲酸乙酸纖維素cellulose acetate phthalate),也是國際上許可使用於製造藥品的包膜,常見於製作腸溶錠或緩釋劑型類的藥品。另外加工、包裝以及貯存用品之溶出物亦會殘留在食物中。PAEs也常使用於化妝品、香水和定型劑、噴霧劑、洗滌劑、空氣清新劑、洗髮精、潤滑劑、發泡劑、潤膚劑、指甲油、假指甲、防曬霜與面霜等。產品成分的標示不一定會呈現,常以〝香水或定香劑〞作為掩飾。其中低分子量的DEP、DBP和BBP,較容易經由皮膚吸收。附表列出具環境荷爾蒙作用的PAEs之主要用途。
表:四類鄰苯二甲酸酯之主要應用產品
DEHP:建築產品(如地板、屋頂、壁紙、人行道、PVC地墊、地毯、電線外層)、汽車產品(座椅、內裝)、衣物(鞋、雨衣、衣服)、食品包裝、兒童產品(玩具、奶嘴)、醫療用品、香水、頭髮定型劑、電容器、殺蟲劑、真空幫浦油、電纜、表面塗層、家具、模具表面修復樹脂、用於汽車裝配和維修的熱熔膠。
DBP:乳膠接合劑、纖維素塑膠、染料的溶劑、PVC的塑化劑、體香劑、頭髮定型劑、指甲油、香水、印刷用油墨、醫療用品(PVC假牙)、玩具、浴簾、保健食品或藥品的賦形劑。
BBP:乙烯地板、食物運送帶、地毯、人造皮革、防水布、汽車飾件、密封條、交通錐、黏著劑、印刷用油墨、美髮藥品、香水。
DEP:香水、化妝品、保養品、沐浴用品、鬍後水、體香劑、頭髮定型劑、保健食品或藥品的賦形劑。
含DEHP的PVC塑膠普遍用在各種工業用品、消費產品、醫療器材、衛生用品、油墨、殺蟲劑等產品中;但由於DEHP的較高健康風險,已被某些國家禁用於化妝品和兒童玩具中。化妝品中主要以添加DEP及DBP為主;香水主要以添加DEP為主,另外DEHP也是香水中常用的添加物。人體中DEHP的主要暴露來源依序為食物、家戶灰塵及醫療用品,DBP的主要暴露來源包括食物及化妝品,DEP的主要暴露來源為化妝品及個人衛生用品。
塑化劑是否會致癌?
國際癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer, IARC)依致癌性將致癌物主要分為四個等級。第一級致癌物:有充份證據顯示為“人類確定致癌物”;第二級A類致癌物:有充份證據顯示為動物確定致癌物、有限證據顯示為“人類很可能致癌物”;第二級B類致癌物:低於充份證據顯示動物為很可能或可能致癌物、有限證據顯示為“人類可能致癌物”;第三級致癌物:動物可能或不確定致癌物、“人類不確定致癌物”;第四級致癌物:動物及人類均無致癌證據。
DEHP在在動物實驗有充分證據顯示其為致癌物(肝癌、睪丸癌、單核球白血病、胰臟腺瘤),但是對人類致癌的證據有限。IARC目前將DEHP 歸在第三類,未來有可能進入2B類。目前(2011年),同屬於此類的人類疑似致癌物包括咖啡、醃鹹菜、黃樟素(合成化學物質或黄樟精油及某些香辛料或中藥,如九層塔、桂皮、八角、細辛的天然成份)、甲基丁香酚(可見於某些殺蟲劑、食品香精、某些植物或中藥,如月桂、肉豆蔻、細辛的天然成份)、二氧化鈦(常添加於化妝品、保養品、保健食品)、汽油、汽油引擎廢氣、含滑石粉嬰兒爽身粉及某些藥物(oxazepam、phenazopyridine、phenoxybenzamine、phenobarbital、phenytoin、propylthiouracil、methylthiouracil、metronidazole、griseofulvin、medroxyprogesterone acetate、黃體激素、含黃體素避孕藥等)。
DEHP對老鼠的毒性機轉包裝經由a型過氧小體增生活化接受器PPAR a(Peroxisome Proliferators Activated Receptor)作用而來,而人類缺此類型接受器,因此人類對DEHP的感受性可能較老鼠低。有流行病學研究,DEHP暴露劑量高的工人與睪丸癌的發生率是否相關,目前未有發現。
BBP在動物實驗有限證據顯示可增加膀胱癌、單核球白血病、胰臟腺瘤的發生率,但是對人類致癌的證據不足。國際癌症研究署目前將BBP歸在第三類人類不確定致癌物。DEHP及BBP以外的鄰苯二甲酸酯,目前均不在IARC的名單上。
塑化劑與乳癌
根據國民健康局統計,乳癌已躍居臺灣女性癌症發生率的第一名、死亡率的第四名,每年約有7500人罹患乳癌及1600人死於乳癌。乳癌是荷爾蒙相關的癌症,已知危險因子包括第一胎生育較晚、未曾生育者、家族乳癌病史、異常的乳房病變、停經後肥胖、初經早、停經晚、胸部放射線治療史、更年期荷爾蒙替代療法超過5年、基因(如BRCA1、BRCA2陽性)、種族(白人)、高熱量飲食、少運動、抽菸、喝酒等。國內研究指出有高達75%乳癌病患的雌性激素受體或黃體素受體呈陽性反應,因此避免荷爾蒙過度刺激是防治乳癌的方法之一。塑化劑中具環境荷爾蒙作用的物質主要包括DEHP、BBP、DBP和DEP,這些物質的暴露是否確實會增加乳癌的發生率,是人們關心的話題,至目前為止仍無定論。
2010年有一篇研究報告初次證實塑化劑和乳癌的相關性。根據在墨西哥進行的一項年齡配對病例對照研究,發現乳癌女性病人尿液中的鄰苯二甲酸甲酯(monoethyl phthalate,MEP)濃度為對照組的1.6倍,調整其它PAEs因子後計算其勝算比為2.2;停經前婦女的乳癌風險更高,以尿液MEP濃度分三組,最高濃度組的勝算比為最低濃度組的4.1倍。對照組則mono-benzylphthalate(MBP)、mono-(3-carboxypropyl) phthlate(MCPP)和mono(2-ethyl-5-oxohexyl)phthalate (MEOHP, DEHP的代謝物)濃度較高。研究推論MEP(DEP的代謝物)可能增加DNA損傷而增加致癌性,而BBP和DBP會活化PPAR 接受器及使雌激素接受器啓動子相關CpG島產生去甲基化,對人類乳癌細胞株造成生長抑制作用,而降低乳癌風險。此研究結論為DEP的暴露可能和提高乳癌風險相關,而MBP(BBP的代謝物)和MCPP(DnOP、DBP和其它鄰苯二甲酸酯的代謝物)的暴露或許和降低乳癌風險相關。此研究的最大限制為PAEs在人體快速排出體外,所以尿液PAEs濃度主要代表近期的暴露量,單次尿液PAEs的檢測是否能代表病人累積的暴露風險仍有相當疑問;尿液高濃度也可能代表乳癌病人能排出較多的MEP,或DEP及其代謝物可能只是與乳癌相關的尚未被認出的生活或飲食風險因子(如高油脂食物、其他污染物)。
結語
塑化劑致癌的疑慮主要來自於其環境荷爾蒙作用,但此問題的爭議性也特別多。由於環境荷爾蒙相當多,是一種緩慢的長期效應,會隨物種、年齡、性別和個體內在荷爾蒙狀態而有所不同,相關的研究經費甚鉅,研究的方法有待發展,可能影響的危險因子眾多,因子間的交互作用複雜等,故目前還很難釐清環境荷爾蒙的慢性健康影響。至於微量的環境荷爾蒙,是否應比我們經常接觸的其它荷爾蒙獲得更多的重視?日常生活上量大的荷爾蒙干擾因素,如醫療上採用的荷爾蒙療法,畜養雞、豬、牛…等動物身上的生長激素或其他促進生長的化學物品;都會對人體荷爾蒙產生干擾作用。身體內原有的荷爾蒙、食物中的荷爾蒙,加上其他環境荷爾蒙污染物(如戴奧辛、多氯聯苯、雙酚A、壬基酚、殺蟲劑)的暴露,最後的荷爾蒙總量為何?是否有加乘或拮抗作用?這些爭議都指出環境荷爾蒙的問題非常複雜。塑化劑為低毒性化學物質,主要的危害決定於劑量。塑化劑對我們生活而言,目前仍屬於污染的警訊遠高於實際的健康威脅。由於國人暴露塑化劑的總劑量確實偏高,雖然真正的健康影響仍待未來更多的研究,現有的文獻資料已提醒我們要注意其潛在的危害;所以基於預警的原則,我們應採取適當的措施減少塑化劑的暴露。要遠離塑風暴最重要的原則為保持良好生活及適度運動的習慣,採取高纖維低脂肪的飲食,力行環保生活、減少塑膠製品的使用,保持心情愉悅、避免心理壓力,避免使用高PAEs的化粧品、保養品和衛生用品,以及避免服用不必要的含高PAEs的保健食品或藥品。
台北榮民總醫院 外科部重建整形外科 馬旭 主任/台北榮民總醫院 重建整形外科 吳思賢 主治醫師
2011 十月 28
癌症早已成為國人十大死因之一,其中乳癌更是令女性聞之色變!『乳房』為女性主要的象徵,它代表著女性的曲線美,也代表著母性的光輝,更是孕育新生命所必需的。當病人得知罹患乳癌而需要接受乳房切除手術時,總是對病人的身體與心理造成相當大的衝擊與傷害,除了恐懼死亡之外,更害怕癌症治療後又再度復發甚至轉移、或是接受癌症治療所引起的併發症等等;再者又因為身體外觀的殘缺而造成的心理問題,更甚於身體表象的損傷。所以,在病人心底深處,癌症總是和死亡有著相連結的陰影。乳房切除手術除了對女性身體外觀的破壞,還會產生心理上相當大的打擊。儘管乳房切除手術只是切除身體上一部份的器官,但失去的卻是女性極其重視的外在性徵之一。殘缺的身體表象越久,調適的時期也就越長。其中所隱含的痛楚,不管是身體上的或是心理層面的,都不亞於癌症本身。因此,一個整體的乳癌治療,不應只是驅除癌症病魔而已,還應包括形體上的重建與生理及心理上的復健。
根據國外文獻報導,利用「乳房重建手術」,除了能重建失去的乳房外,也能穩定病人的情緒,降低病人的焦慮,兼具有心理治療的效果。乳房重建手術需要病人與醫療團隊互相密切的配合,除了考慮乳癌的治療之外,病人的期望及心理狀況,也必須列入考慮。很幸運的,乳房重建手術對現今的女性而言是可得的選擇,即使已經接受了乳房切除手術,也可再經由乳房重建手術來得到較佳的乳房外觀,可使病人回復原有的生活型態,並重拾往日的吸引力及自信心。
乳房重建手術的種類,若以重建的組織來區分,大致可包括:(1)以自體組織重建、(2)以人工合成植入物重建及(3)同時以自體組織與人工合成植入物重建等方式。近幾年來,由於醫療技術的進步,還發展出利用自體脂肪移植的方式來進行乳房重建。以自體組織重建,使用的是自體的皮瓣組織來進行重建,其重建手術的方式又可以分為局部皮瓣重建手術與顯微自由(游離)皮瓣重建手術,而可以選擇的皮瓣有很多種,例如:腹部的橫向腹直肌皮瓣 (Transverse Rectus Abdominis Myocutaneous Flap,簡稱TRAM Flap)、背部的闊背肌皮瓣 (Latissimus Dorsi Myocutaneous Flap,簡稱LD Flap)、臀部或腹部的穿通皮瓣 (Perforator Flap)、大腿的前外側穿通皮瓣 (Anterior Lateral Thigh Flap,簡稱ALT Flap)、大腿內側的股薄肌皮瓣 (Gracilis Flap)等等。若以人工合成植入物來進行重建,首先會將一個組織擴張器 (Tissue Expander) 埋入乳房組織缺損的區域,病人於出院後,須定期的回重建整形外科門診追蹤並接受組織擴張器內的充水療程,利用定期充水進入組織擴張器的方式來擴張其表面的皮膚與缺損的空間,以利將來可以把組織擴張器取出且同時以人工義乳置換入乳房缺損的位置內。而人工義乳的材質又可以分為:(1)光滑面食鹽水袋義乳、(2)光滑面果凍矽膠義乳 (Smooth silicone gel implant)、(3)粗糙面或稱為絨毛面果凍矽膠義乳 (Textured silicone gel implant)。以上這些都是本國衛生署核定可以使用在乳房重建手術的義乳材質。當然不同的材質與手術方式,其價位均不相同,且術後的照顧與復健方式也有所差異。重要的是,不論選擇使用哪一種方式、組織或材質來進行乳房的重建,病人與家屬都必須在手術前與整個醫療團隊進行審慎且詳細的討論與評估,千萬不可人云亦云而草率魯莽的隨意決定。乳房重建手術的選擇必需考量多方因素,包括病人過去的疾病史、手術史以及生活習慣(如癌症治療的經歷、糖尿病、腹部及胸部手術、肥胖、吸菸等等),都會影響手術的成功率及可能之併發症,因此務必要在手術前充分告知這些狀況以供手術醫師進行手術前的評估。因為沒有單一且完美的乳房重建手術方法可以適合所有的病人,而是要選擇適合自己的乳房重建手術方式。
至於何時才是適合接受乳房重建手術的時機呢?大致可分為二種:(1)立即重建 (Immediate reconstruction)、(2)延遲重建 (Delay reconstruction)。立即重建意指在乳癌行乳房切除手術的同一時間就接著進行乳房重建手術,這麼一來可減少手術的次數、二來可以縮短住院天數,但由於未定的因素仍然很多,所以需要多一些時間與病人溝通,使病人在心理與生理上都有充分準備才行;而延遲重建方面,醫師與病人都有充裕的時間溝通,病人的心理也有充分準備,對乳房重建手術的優缺點均充分了解後再做決定,雖然費用較高且較費時,但術後滿意度也不錯。乳房重建手術可選擇的重建組織與手術方式很多樣化,不論是以自體組織或以人工合成植入物重建乳房,都只能儘量相似於對側乳房之外形,並無原本乳房之功能性。至於乳頭和乳暈的重建,通常會等重建手術完成後三至六個月再做;乳頭和乳暈重建的方法也有數種,一般而言都可達到滿意的結果。但每一種醫療手術都有其不確定性,病人應與所信任的重建整形外科醫師討論並瞭解各種手術之優缺點後,再決定一個最佳且最適合自己的重建手術方式。
專業醫療人員應提供乳癌病人更完整的醫療及資訊,並協助轉介。倘若罹患乳癌是既定事實,不論是否認、或是逃避,都是無法解決問題的。唯有儘快和所信任的乳房外科醫師深入討論乳癌疾病的嚴重程度及其治療方式,以謀求適當的治療方法才能讓心理的負擔及壓力減輕;並再進一步由重建整形外科醫師評估其接受乳房重建手術之可能性與其最適合自己的重建手術方式。於今日醫學昌明、社會富裕的日子,當然不只是癌症治療而已;更希望經由早期診斷、早期治療與適合且恰當的乳房重建手術,讓病友重新獲得所失去的!
台北榮民總醫院口腔醫學部 黃曼琦/楊淑芬醫師
2011 十月 28
前言
雙磷酸鹽類藥物被廣泛使用在停經婦女骨質疏鬆症之治療、柏哲德氏症(Paget’s disease)之症狀治療劑、異位性骨化症之預防與治療及治療惡性腫瘤之高血鈣併發症。針對多發性骨髓癌、乳癌、攝護腺癌及肺癌發生於骨骼,或產生遠端骨轉移之病患,可預防其骨骼受傷事件例如病理性骨折等等。依照服用方式不同可以分為口服及針劑兩種。近年臨床上卻陸續發現這些使用雙磷酸鹽類藥物的患者有顎骨壞死的現象,其機轉,表現,及治療反應與一般的下顎骨壞死有相當大的差異,學者以雙磷酸鹽類藥物引起之顎骨壞死(bisphosphonate -related osteonecrosis of the jaws, BRONJ)統稱這些臨床上的症狀。本文章希望簡介其臨床病徵及流行病學,致病機轉,並討論其預防及處理方式,以供大家做為參考。
臨床病徵及診斷、流行病學
2009年美國口腔顎面外科學會對雙磷酸鹽類引起之顎骨壞死的定義如下:
1.最近或曾經接受過雙磷酸鹽類藥物治療
2.在顎顏面區域有骨頭暴露於黏膜之外的病灶,長達八週以上無法癒合
3.顎顏面區域沒有放射線治療的病史
還有其他非特定性的症狀,大多是紅腫、疼痛、化膿、口內外瘻管、病理性骨折、麻木感及牙齒鬆動。在 X 光的診斷上,可以發現有骨質溶解(osteolysis)、骨質硬化(osteosclerosis)、以及死骨(sequestrum)產生。
雙磷酸鹽類藥物引起之顎骨壞死,下顎骨與上顎骨發生率大約是二比一,靜脈針劑注射的患者發生率大約是0.8%~12%,口服的患者發生率大約是0.01%~0.06%
成因及致病機轉
雙磷酸鹽藥物明確的作用機轉目前仍然未知,但是許多學者的研究指出,雙磷酸鹽對於氫氧磷灰石(hydroxyapatite,HA)有很高的親和力,當附著在骨頭組織上後,被噬骨細胞吞噬吸收,藉著刺激噬骨細胞抑制分子的釋放,因而抑制噬骨細胞的發育;以及減少基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase),間接使噬骨細胞自我凋亡,也就抑制了骨頭吸收,減緩骨質疏鬆症和因為癌症骨轉移造成的高血鈣,如果服用越高劑量或藥效越高的藥物,效果就越顯著。
學者Rizzoli在2008年提出理論,說明雙磷酸鹽藥物使顎骨延遲癒合的病理成因包括:1.影響血管生成。2.影響骨頭代謝。3.發炎、創傷及口腔手術的影響。4.顎骨高發生率。
危險因子
近年來許多學者推論出一些可能的危險因子,可分成六大類探討:
1.藥物的影響
癌症患者以靜脈注射較口服患者有較高的機率產生顎骨壞死。其他類藥物如類固醇類、沙利竇邁、或有些化療的藥物也被認為是危險因子之一。
2.局部因素(病患本身的狀況)
病患有接受口腔外科手術者有較高的機率會產生骨壞死;解剖構造如下顎舌骨嵴其上覆蓋的黏膜較薄,容易因為破皮產生傷口;病患的口腔衛生狀況也是影響的原因之一。
3.人口因素
根據學者研究指出,統計的結果顯示年齡越大,或是高加索人種機率都較高。
4.病患的系統性疾病
病患有其他會影響傷口癒合的系統性疾病如洗腎、糖尿病、血紅素過低、或接受化療等等。
5.基因因素
Sarasquete在2008年的研究指出多發性骨髓癌(multiple myeloma)病患的基因序列如果有異常,可能會導致骨壞死的機率提高。
6. 其他因素
病患有抽菸、喝酒等不良口腔習癖。
預測及預防
Marx在2007年的研究中使用Serum C-terminal telopeptide (CTX)作為口服雙磷酸鹽類患者預測的方法,CTX是一種骨頭代謝的指標,研究顯示停藥之後,血中的CTX濃度逐漸上升,代表噬骨細胞的活性增加,對於骨頭的代謝及癒合是有正面幫助。
面對預計靜脈注射雙磷酸鹽類藥物的患者,一定要事先告知其骨壞死的風險以及併發症,建議注射之前仔細的檢查口腔狀況,移除可能的感染來源,如果有齒槽相關的手術,建議等二至三週,或是骨頭完全癒合再開始藥物注射。
目前只有針對口服藥物有停藥指導準則可供參考,服用3年以下,口腔中沒有任何危險因子就可以不用停藥,接受牙科治療;如果服用3年以上,也有在服用類固醇類藥物,諮詢過內科醫師後,在病患身體狀況許可的情形下,至少停藥3個月再開始牙科的治療。
分期及治療
依照症狀的嚴重程度分成五期,其治療方法如下:
At risk category:沒有任何骨壞死形成及症狀
在At risk category的病患,其實不用任何特別處理的,但是要作好衛教工作。
Stage 0:臨床上沒有骨壞死的現象,但是有其他非特異性的症狀及影像學發現。
以症狀療法為主,給予止痛抗生素,牙科治療也以保守的為優先。
Stage 1:臨床上已經有骨壞死的症狀,但是沒有症狀也沒有感染的現象。
使用0.12% chlorhexidine(CHX)漱口避免感染,並且定期追蹤,尚不需要手術治療。
Stage 2:有疼痛及次發感染(secondary infection)的現象
除了用漱口水及止痛藥以外,可以作淺層清創術,減緩軟組織的刺激。
Stage 3:除了有骨壞死、疼痛及次發現感染之外,還有以下一些比較嚴重的併發症,例如病理性骨折、口腔瘻管、口鼻相通等等
除了CHX和開立抗生素之外,必須要搭配更積極廣泛的治療,例如手術清創或切除死骨。
Freiberger在2007年的研究中,發現使用高壓氧(Hyperbaric Oxygen, HBO)治療又搭配停藥,才有顯著持續緩解的效果,只使用HBO後,大部分患者都有短期緩解的現象,但是容易復發。
牙科治療及口腔照護
牙周病治療應優先考慮非手術治療,經過四至六週再評估,效果不佳可進一步做骨修整術及初級縫合(primary tissue closure)。不建議植牙手術,若口內有植體的病患應預防植體周圍炎。口腔外科手術也應保守,降低傷害,術後做初級縫合並開立chlorhexidine(CHX)及抗生素。能夠保留的牙齒可以接受根管治療,但勿過度清創擴大根管,甚至超出牙根尖,以免造成骨頭的破壞。牙體復形及贗復治療相對較安全,活動假牙需調整較密合,避免因假牙晃動,磨擦牙床黏膜產生潰瘍。目前並沒有研究顯示雙磷酸鹽類藥物會影響矯正治療,但有學者的病例報告認為服用雙磷酸鹽類藥物會使牙齒移動速度變慢。
結論
因為雙磷酸鹽類藥物在骨質疏鬆症及癌症骨轉移的使用越來越普遍,以及近幾年來使用雙磷酸鹽藥物的副作用不斷的在全球引起注意。面對正在服用或是即將使用這類藥物的病人,溝通是最重要的第一步。在癌症的威脅之下,服用雙磷酸鹽類藥物也能確實延長病患的壽命,並且改善生活品質,但是口腔中的感染源,若不及時處理,也有嚴重惡化甚至造成蜂窩性組織炎的可能性。因此預防重於治療,平時維持良好的口腔衛生,也能避免牙科治療的發生。在執行牙科侵犯性的治療之前,詳細討論牙科治療的必要性,並且告知可能的併發症,也可簽署治療同意書。目前,雙磷酸鹽類引起之骨壞死並沒有明顯有效的治療方法,欲完全治癒,需要病患與醫師長時間的配合,儘管能夠預防及治療的有限,身為臨床牙醫師,面對這類患者,治療上必須注意減少傷害,以及溝通的重要。若病患身體狀況許可,也建議停藥後再開始牙科治療。
馬偕紀念醫院外科部 張源清醫師
2011 十月 28
自民國71 年起,癌症高居國人十大死亡原因之首,其中,乳癌更是女性的重要殺手,台灣乳癌發生率為10萬之52.8,高居亞洲第二,每年約九千多位婦女罹病。並且造成每年約一千六百多位婦女同胞的死亡。同樣的乳癌更是我國青壯年(30~60歲)女性癌症發生率第一位,而更值得注意的是,台灣地區婦女乳癌發生率有逐年升高、年齡層較低的趨勢、台灣乳癌患者較多正值生育年齡。因此,對於年輕乳癌患者而言,乳癌治療不只追求疾病控制,更應兼顧與生育人權維護的兩難。 (閱讀全文)
台大醫院腫瘤醫學部 盧彥伸醫師
2011 十月 28
隨著新藥的研發,乳癌病患的治療成效愈來愈好。現階段轉移性乳癌的治療,除了傳統的化學治療外,許多標靶治療也被廣泛應用。一項大規模隨機對照臨床試驗E2100的研究結果顯示,癌思停合併太平洋紫杉醇的治療組合,其無疾病惡化存活期(progression-free survival,PFS)相較於單獨使用paclitaxel的乳癌患者明顯增加,從 5.8個月增加至11 個月,同時對於治療處方的反應率也大幅增加2倍。因此癌思停獲得美國食品藥物管理局(FDA)適應症許可。癌思停目前在全球已經被廣泛應用在轉移性乳癌的治療上。然而,日前美國食品藥物管理局(FDA)卻建議撤銷癌思停治療乳癌之適應症。這個新聞造成大家的困擾:到底癌思停是否不該用於乳癌? (閱讀全文)
台北榮民總醫院輸血醫學科 邱宗傑主任
2011 十月 28
乳癌在國際上不僅是美國女性的第二常見惡性腫瘤也是女性第二位癌症死亡原因。在台灣依國民健康局的統計,民國97年國人女性一年發生乳癌的人數為8,136人,民國98年死於乳癌的人數為1,588人,佔所有癌症死亡的第四位。乳癌癌細胞上的腫瘤抗原性質的表現屬於異質性,據報告至少包含五種亞型以上。乳癌細胞上的接受器與病人預後的關係最具代表性的接受器為人類上皮生長第二因子接受器 (HER2),雖然HER2陽性的比率僅占乳癌病人的20-25%,不過若病人的HER2為陽性則代表此種乳癌屬於較具侵襲性,病人較容易發生轉移、復發且疾病的預後不佳。由於標靶類藥物如賀癌平等的問世,HER2陽性乳癌病人的臨床病史已經被大大地改觀了。目前乳癌治療生物製劑的發展方面,除了賀癌平外,已上市如泰康達或尚未上市而正在研發的產品眾多,限於篇幅,本文僅能摘要介紹數項正在積極發展的產品,期望能達到言簡意賅的程度,讓社會大眾了解近年來臨床上對HER2陽性乳癌病人治療方面的進展。
一、HER2陽性乳癌生物學方面的特性
酪胺酸激酶接受器上的Erb家族,一般包含四類細胞表面接受器,由HER1到HER4,所有的成員都具有一短的細胞膜兩端固定區來連結細胞內外的訊息功能。生理功能上ErbB家族對許多器官和組織的發展具有重要的角色,已知HER2可以促進乳腺葉的分化及泌乳,而HER1則可促進乳管的生長,在乳癌方面,HER2腫瘤基因的擴大表現可以讓乳癌的細胞增生及存活。臨床上HER2陽性的乳癌病人癌細胞的分化及細胞核的分化等級較差,會形成二聚化物活化細胞內的訊息傳遞路徑,導致細胞的增生、存活和具有侵襲性。
在生物學上HER2的訊息傳遞路徑是藉由配位體 (ligand) 與HER2接受器的結合而誘導形成二聚化物 (dimerzation) 後,再導致細胞內酪胺酸激酶的活化,細胞內接受器複合物的自我磷酸化及交叉磷酸化作用,主要的順流反應器再被招募。雖然HER2與HER3可以形成異種二聚化物 (heterodimer),但是HER2本身也能形成同種二聚化物 (homodimer),或與其他HER2家族的其他成員如FKHR、Grb2、GSK-3、MAPK、mTOR、PI3K、PTEN、SOS等形成異種二聚化物,而激化乳癌細胞內的訊息傳遞路徑,導致細胞的增生、存活以及具有侵襲性,引起乳癌細胞的侵襲和轉移等。
臨床上要診斷乳癌細胞是否為HER2陽性,大都利用免疫化學染色法 (IHC) 染色,陽性染色的定義一般需要達到3+以上,若IHC染色結果為2+時,可利用分子生物方法FISH來檢測癌細胞內是否具有HER2基因的≧2放大,達到偵測乳癌的細胞是否具有HER2陽性的可能性。目前衛生署及健保局規定,轉移性或局部晚期性乳癌病人,若具乳癌細胞HER2陽性者,可考慮使用賀癌平,賀癌平雖是一種擬人化的IgG單株抗體,注射至體內後與細胞外的HER2領域結合,誘發HER2-HER3異種二聚化物配位體的分開,而達到抑制細胞內順流訊息及抗體依賴性細胞傳導細胞毒殺反應等的抑制作用。有關賀癌平的臨床使用報告多如過江之鯽,大多的試驗報告皆支持使用本藥於HER2陽性的乳癌病人,來達到降低乳癌的復發和死亡風險,但除了賀癌平外還有那些藥物,可以被使用在HER2陽性的乳癌病人治療上?以下稍作簡要介紹。
二、目前HER2陽性乳癌病人可以使用的標靶藥物治療
美國藥物食品管理局,目前只有核准兩類使用於HER2陽性乳癌病人的生物製劑,一為賀癌平 (Trastuzumab,商品名Herceptin),另一為泰康達(Lapatinib, 商品名Tykerb) ,賀癌平已有其他文章介紹,本文不再贅述,而泰康達在一些臨床研究報告中則指出本品臨床上可有效被使用於具有HER2陽性的晚期乳癌病人的第一線治療或合併截瘤達 (xeloda) 作為第二線的治療。而最近的一些研究更指出泰康達與賀癌平的合併使用更具有抗乳癌的加成作用,顯示此二癌症用藥雖然同為HER2的阻斷劑,但其抗腫瘤的活性仍然有差別,而且二者的抗藥性也不儘相同。事實上,泰康達為一口服、小分子的酪胺酸激脢的抑制劑,可以標靶到HER2及表皮生長因子接受器(EGFR)上,目前泰康達的使用適應症主要是使用於賀癌平治療無效的病人,或者合併截瘤達作為HER2陽性乳癌病人的第二線治療使用,但由於治療使用後病人的整體存活率並未達到統計上的意義,因此尚未得到健保局的核准使用。目前泰康達的單一藥物使用方面,病人的耐受度好,但臨床療效方面則僅具有些微效益。雖然如此,由於本藥分子量小和可以通透腦血管間障礙的特性,在一些臨床試驗報告中,發現使用後可以減少乳癌病人發生腦轉移的機率,倒是泰康達使用在HER2陽性乳癌病人治療上的優勢之一。
三、HER2陽性乳癌病人治療發展中的新標靶藥物
1.Neratinib (HKI-272)
本藥在實驗室內除抑制HER2及EGFR外,尚可抑制血管內皮生長因子接受器2(VEGFR2)及src激酶,但與HER2及EGFR的50%抑制濃度不同的是本藥要降低50%以上的VEGFR2及src激酶活性則需達到24倍以上的neratinib濃度,在臨床前期的研究指出本品可以作為EGFR的抗癌藥物,一些早期針對EGFR或HER2陽性乳癌對標準治療無效的病人的臨床試驗報告指出,每日一次口服400mg後的副作用為腹瀉、疲倦,而使用後達到的部分緩解率在25例乳癌病人中有8位 (32%),而以本藥每日160或240mg合併每週一次,每月三週的太平洋紫杉醇80mg/m2治療,對一些HER2陽性的轉移性乳癌病人的治療經驗則指出99位病人中有68位 (69%) 達到緩解,其中包括5例完全緩解,63例部分緩解;而在28例前曾接受過賀癌平和14例曾接受過泰康達的病人治療報告中,則分別有18位和10位達到緩解,對於HER2陽性病人的緩解率為84%,曾使用過賀癌平病人的緩解率為80%,使用過泰康達病人的緩解率為76%,至於治療後病人的無進展存活期 (PFS) 則為52週。另外的一臨床試驗報告指出以本藥合併Vinorelbine 25mg/m2,每週一次,每三週注射二週於HER2陽性曾接受過賀癌平及紫杉醇類藥物治療的結果亦類似,在34例HER2陽性全部曾接受過賀癌平及紫杉醇類藥物治療的乳癌病人中,其中22例病人也曾接受過小紅莓類藥物的治療,18例可評估的病例中,至少有7例病人達到部分緩解。另外在136例局部晚期及轉移性具有HER2陽性的乳癌病人的治療報告也指出在127例可評估的病人中,若病人先前曾接受過至少6週以上的賀癌平治療,其16週的無進展率為59%,而無進展期間則為22.3週。另外在64例未曾接受過任何HER2標靶藥物治療的病人其無進展率為78%,而無進展期則為39.6週。病人接受治療後的主要副作用為腹瀉,但通常症狀輕微。即使如此,仍有25%病人在接受本藥治療後,可能發生第三或第四級腹瀉的副作用,且發生時間通常在使用第一劑量後的三天內,但此種腹瀉可用一般的止瀉劑即可改善。至於心毒性方面,本藥則比賀癌平類藥物為低,而噁心及嘔吐等則約有20-30%。目前臨床第三期的治療試驗仍在進行中,預期在其報告出來後,本產品的療效方能確定。
2.抗體結合的新標靶藥物–Maytansine
本品由Genentech所研發,係由衣索比亞的灌本 (Ethiopian shrub), Maytenus serrata所萃取的天然產品,此長春花鹼 (vinca alkaloids) 對細胞內微管蛋白 (tubulin) 具有更強的毒性作用,因此會有明顯的神經及胃腸道的毒性作用。由於乳癌病人有20-25%會有HER2的過度表現,因此本品理論上有機會成為此類乳癌病人治療的利器,目前人工合成的maytansinoid衍生物為一含有甲基二硫化物的產物,較易與已結合的擬人化抗體分離,因此DM1會較其原始結構產物具有3-4倍以上的強度,而T-DM1則代表一客製化的雙重標靶產物,可以有效地傳送一強效的微小管蛋白抑制作用到達具有HER2過度表現的腫瘤細胞上。本藥在第一期臨床試驗中,發現24例HER2陽性病人於接受過賀癌平合併化療無效的轉移性乳癌病人,在每3週使用本品後發生第四級血小板缺乏的限制劑量為4.8mg/kg,病人的血小板通常在使用後一週內恢復,也沒有病人在此試驗期間發生嚴重性的出血,病人對本藥的最高耐受劑量 (MTD) 為每3週3.6mg/kg,本品的平均半衰期為3.5天,而24例病人中有15例病人在使用MTD劑量後達到部分緩解。至於本藥的第二期臨床試驗,使用每3週一次3.6mg/kg,在108例可評估病人中有29例病人達到緩解,其中66例曾接受過賀癌平及泰康達病人的治療後整體反應率為24.2%,而在74例HER2陽性病人接受本藥治療後的反應率為33.8%。至於另一臨床試驗針對一些轉移性病人曾使用過賀癌平或泰康達的病人,每3週使用T-DM1 3.6mg/kg,在HER2陽性病人的整體反應率為39.5%。目前有關本藥的許多臨床試驗,有單一藥劑的使用,或合併泰康達及截瘤達,也有合併賀癌平及歐洲紫杉醇等作為HER2陽性的轉移性乳癌病人的第一線治療試驗,以及合併太平洋紫杉醇的試驗,和一些仍在進行或已完成收案但仍在追蹤觀察中的計畫正在進行,期盼這些臨床試驗結果會有令人振奮的消息,以增加HER2陽性乳癌病人的治療選擇性。
3.Pertuzumab
Pertuzumab是由羅氏公司所研發的一擬人化單株抗體,可以與HER2結合,其與HER2結合的位置和正常的配位體不同,雖然本藥與賀癌平同樣屬於單株抗體,可以抑制HER2所傳遞的訊息,但兩者仍有明顯的不同:① 兩藥所認知的細胞外表位 (epitope) 不同,② pertuzumab所結合的不同位置可以誘導結構變異,立體上可防止同種及異種二聚化作用的進展。事實上本藥可以抑制被配位體活化的HER1或HER3啟動的HER2訊息,因此可以比賀癌平具有更強的HER2抑制作用,而pertuzumab結構上的Fab段也與整個完整單株抗體具有同樣有效的阻斷HER2的訊息傳遞作用,因此治療使用上,除了可利用抗體依賴細胞傳導時的細胞毒殺機轉外,在一些並未具有過度表現HER2或與藉由HER2二聚化物夥伴所牽引而發生的訊息傳遞的乳癌病人的治療使用上,仍可能會有療效。
本藥在臨床二期的治療研究報告,合併使用pertuzumab與賀癌平於一些具有HER2陽性,而之前已使用過賀癌平的病人中,每週或每3週一次的賀癌平合併每3週一次的pertuzumab 420mg治療結果,在66例平均已使用過16.2個月賀癌平的轉移性乳癌病人中的治療反應率為24.2%(有5例達到完全緩解,11例部分緩解),特殊的是所有反應的病例其治療反應皆發生在治療的後期,且療效及無病進展期還可持續平均5.5個月以上;至於心臟的副作用方面,僅有少數人會發生且臨床上皆無症狀,病人的左心室收縮功能甚至在未停藥狀況下皆可恢復,至於其他的主要副作用有腹瀉60%,但可被歸類為第三級及第四級的則僅有2例。目前本藥合併使用小紅莓如doxorubicin及epirubicin的臨床研究發現,在78例有74例以FSH檢測HER2為陰性且治療達24週以上的病人中,只有2例達到部分緩解,4例穩定,似乎預告本藥在一些無HER2過度表現的乳癌病人的療效並不明顯,而且治療後腹瀉、皮疹以及疲倦仍是本藥最常見的藥物相關副作用,而78例接受治療的病人中有8例發生左心室收縮功能降低10%以上的心臟事件,一些生物標誌如HER1、HER2、HER3、磷酸化AKT,磷酸酶及壓力素同源物(tension homolog),IGF-IR,及TGF-α被發現與接受本藥治療後的臨床效應可能有相關,而本藥的半衰期大約為15-19天。目前國際上有一臨床三期的雙盲試驗使用歐洲紫杉醇合併賀癌平,再合併或不合併本藥的隨機分案計畫,做為具有HER2陽性晚期乳癌病人的第一線臨床治療研究,被稱為激發式的CLEOPATRA計畫正在進行,預計在2012年完成,研究的終極目標是病人的無病進展存活、整體的存活、和藥物的心毒性以及整體的安全性等,待研究完成後,有關本藥的確實療效和臨床的應用將可更明確的昭告世人。
四、結語
HER2陽性的乳癌病人目前檯面上雖已有多種藥物可以作為臨床治療使用,但由於癌細胞的多樣和變異性,以致大多數的藥物在經一段時間的治療使用後,最終都會產生抗藥性導致治療無效。賀癌平問世以後,使用在一些HER2陽性的轉移性乳癌病人,即使初期有效,但病人大都會在有效的12個月內產生抗藥性。面對此類病人,即使再使用泰康達治療,其療效也僅能持續6個月左右。至於使用賀癌平做為術後輔助性治療的HER2陽性病人,治療後疾病復發仍是時有所聞。因此,以目前的抗HER2藥劑治療使用於一些具有HER2陽性的病人看來,此種治療仍有許多待克服和解決的難題。如何克服、預防或延遲對此類抗HER2治療後產生抗藥性的問題是當今在極力推廣使用抗HER2藥劑,如賀癌平或泰康達等類標靶藥劑於HER2陽性乳癌病人的治療上,所要面對的課題。如何在生物特性研究方面釐清HER2抗藥性發生的機轉?如何克服此種抗藥性的問題?是當今在發展系列抗HER2藥物使用上所要面臨的嚴肅課題。目前,全球有許多藥廠及研究室均投入大量的人力、物力從事此方面的研究。本文所介紹的三類抗HER2新藥僅是其中之一角,目前一些IGF-1R拮抗劑和一些針對HER2陽性乳癌病人,但卻表現出怪異的抗藥行為接受器的研究,如PI3K、Akt 及 mTOR等的對抗劑等,均有許多單位正在深入的研究,相信不久的將來,會有許多新的治療藥劑和組合的問世,因此如何面對新產品所引起的醫療和經濟上的衝擊,一些國際專家們提出一些意見,呼籲大家必須要正視:
1.對腫瘤分子標靶相關生物特性,必須釐清;
2.對於如何達到完全或選擇性的標靶抑制的最適當生物劑量,必須探討透徹;
3.對於可以用來預測或評估的腫瘤標靶抑制的生物標記,必須確認;
4.對於一些反應藥物療效的臨床試驗所使用的最適當研究目標,必須清楚;
5.應積極研究如何將目前已知或最新的基因學及蛋白質學應用於病人的診斷和發展個人化治療的策略上。
唯有如此,才能在前仆後繼的新藥研發和經濟醫療上的爭執拉扯中,取得最適當的平衡,和提供此類病人獲得最合適的治療藥劑使用。也唯有如此,HER2陽性的乳癌或甚至其他亞群的乳癌病人才能獲得更合理有效的新藥治療的效益。
三軍總醫院放射腫瘤部 黃文彥醫師
2011 十月 28
ㄧ、台灣女性乳癌流行病學現況
乳癌是國內婦女最常見的癌症,依國民健康局最新公佈之「民國97年癌症登記報告」,全年有8136名新診斷女性乳癌病患,比第2名的大腸癌多了3409人,是近10年發生率增加最多的女性癌症。此外,國內女性乳癌發生年齡中位數比歐美婦女年輕10-15歲,也因此若以平均每死亡者生命年數損失來看,以16.7年居所有癌症之首,可說是國人健康的重大殺手。女性乳癌主要的治療包括局部治療(手術、放射治療)及全身性治療(化學治療、標靶療法、荷爾蒙療法),各有其角色及重要性。就放射治療而言,國內目前約40%乳癌病患會接受放射治療。
二、那些乳癌病患應接受放射治療?
首先,須先說明的是乳癌在組織學上的分類眾多,大多數的治療方式是相同的,例如侵襲性管道癌(invasive ductal carcinoma)、侵襲性小葉癌(invasive lobular carcinoma)、黏液性腺癌(mucinous carcinoma)、髓質癌(medullary carcinoma)...等,也是以下本文討論的範圍。但某些罕見的乳癌或特殊情況下治療會有所不同,例如葉狀肉瘤(Phyllodes tumor)、乳房淋巴癌、Paget氏病、懷孕時發現的乳癌等,就不屬本次討論的範疇。
哪些乳癌病患應接受放射治療呢?大致上可分成3類:1.接受乳房保留手術(Breast conserving surgery)者、2.改良式乳房全切除(Modified radical mastectomy)合併有危險因子者、3.需放射治療作為緩解性治療者。
(一)接受乳房保留手術
這類是最大族群的病患,尤其是1990年後陸續幾個重要臨床試驗證實了搭配放射治療與乳房保留手術,不但能成功保留下大多數的乳房組織,且與全乳房切除比較有相同的存活率,此一重要結論使日後放射線於乳癌治療的應用就更普遍了,目前乳房保留手術合併放射治療已取代全乳房切除手術,成為早期乳癌病患的首選。這部分最重要的臨床試驗是NSABP-06,比較了3個不同治療方式:1.只做改良式全乳房切除、2.只做乳房保留手術、3.乳房保留手術合併術後放射治療,經20年追蹤發現三者存活率相似,但在局部復發的比較上,有接受術後放射治療的病人復發機率遠比只做乳房保留手術者低(14% vs 39%),這是放射治療在乳癌應用上的ㄧ個里程碑。在2005年發表的統合分析(Meta-analysis)裡,也認為接受放射治療者局部復發機會降低了四分之三,存活率則高出5%。從這些臨床試驗的經驗,乳房保留手術配合放射治療已成為早期乳癌的標準治療。但在某些特定狀況下即使是早期乳癌也不適合接受乳房保留手術,必須選擇改良式乳房全切除乳房,例如過去曾接受過乳房或胸壁放射治療、接受放射治療期間有懷孕者、乳房瀰漫性微鈣化(diffuse microcalcification)、腫瘤分佈範圍廣、經局部切除仍有殘餘腫瘤者,這些情形下被認為是絕對不適合接受乳房保留手術。
(二) 改良式乳房全切除合併有危險因子
這些病患開刀切除了全部乳腺組織,若無特定危險因子病患可不必接受放射治療,反之,有危險因子者接受放射治療可增加存活率、降低局部復發率。這些所謂的危險因子包括淋巴結轉移、腫瘤大於5公分、手術邊緣距腫瘤太近(< 0.1公分)或有殘餘腫瘤,這種情況下若無接受放射治療,仍有約40%局部復發機會。在多數研究結果顯示術後放射治療可減少約70%的局部復發,增加5-10%的存活率。
(三) 需放射治療作為緩解性治療者
例如局部晚期乳房腫瘤無法或不易以化療及荷爾蒙治療控制、腦部轉移、骨頭轉移疼痛控制不佳...等。這類病人都是適合以放射治療來控制腫瘤、緩解症狀、預防腫瘤造成的不適。
三、乳癌放射治療療程
放射治療時機一般在接受完手術、化學治療後,目前最常使用的標準作法是每次劑量1.8-2 Gy,總劑量45-50 Gy,對於接受乳房保留手術的病患,若年紀小於50歲、有腋下淋巴結轉移、淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion)、手術邊緣距腫瘤太近,則需局部再加強劑量10-16Gy,總療程約需5-7週。
四、可能的副作用
大多數的病患最關心的問題就屬治療副作用了,接受乳房放射治療的病患常見的副作用包括皮膚反應、手臂淋巴水腫、乳房組織纖維化、放射性肺炎、心臟血管疾病...等。
(一)皮膚反應
皮膚反應是最常見的急性副作用,大多數的病患都會發生,通常在治療的第二/三週開始有發紅、發癢現象,結束後1週左右最嚴重,程度可能從輕微發紅到溼性脫皮,通常放射治療結束後2-3週會恢復,只有極少數病患會嚴重到皮膚潰瘍、癒合不良,從臨床試驗結果顯示強度調控放射治療的引進可顯著降低嚴重皮膚反應的發生。
(二)手臂淋巴水腫
文獻報告裡的發生率差異頗大,可從3%到34%,實際上造成淋巴水腫的原因也是相當複雜,包含疾病期別、手術方式、淋巴結摘除方式及數量、放射治療劑量、病患自我照顧能力...等。因治療效果不及事先預防,所以病患應配合醫師衛教與指導,才是避免淋巴水腫最佳方式。
(三)乳房組織纖維化
屬於放射治療晚期副作用,實際發生率低,通常也都很輕微,研究發現纖維化和組織分泌TGF-β有關,分泌越多發生機率就越高。乳癌常用的荷爾蒙Tamoxifen被認為會誘發TGF-β的產生,可能會增加組織纖維化的機率。
(四)放射性肺炎
有症狀的放射性肺炎並不常見,多半發生在治療後一個月到半年,可經由X光檢查發現,可能會有乾咳、呼吸喘、發燒等症狀。發生率和接受到放射線的肺容積有關,也因此新的放射治療技術可明顯降低此副作用。
(五)心臟血管疾病
有些研究發現過去接受左側乳房/胸壁放射治療的病患,經過10年後會有較高的比例產生心臟血管疾病,所以治療時應設法降低對心臟的影響,幸好這問題已廣泛被注意,且現代放射治療技術已能有效降低對心臟的影響。
五、乳癌放射治療將來趨勢
近年乳癌放射治療技術進步快速,目前發展趨勢的兩個主要方向在縮小治療範圍與減少放射治療次數,也就是所謂的寡分次放射治療(Hypofractionated radiotherapy)與加速性部分乳房照射(Accelerated partial breast irradiation, APBI)。寡分次放射治療在肺癌、肝癌都有相當的臨床數據證實其療效,近年來則開始嘗試用於乳癌,最重要的臨床試驗結果發表在2010年的新英格蘭雜誌(New England Journal of Medicine),對象為經乳房保留手術、無淋巴結轉移、腫瘤不大於5公分的病患,結果顯示寡分次(42.5 Gy, 2.66 Gy/次, 共16次, 22天)與傳統分次(50 Gy, 2 Gy/次, 共25次, 35天)放射治療不論在局部控制、存活率與美觀程度都極為相似,所以寡分次的治療正逐漸被接受。另一新趨勢是加速性部分乳房照射,主要著眼於縮小範圍及減少次數,從以往經驗乳癌局部復發通常在原發腫瘤附近,那麼術後的放射治療是否須同側全乳房照射,亦或可以只針對原腫瘤附近治療即可,也就是部分乳房照射,執行上有兩種方式:近接放射治療(Brachytherapy)或體外放射治療(External beam radiotherapy)。近接放射治療必須將放射性射源直接放入乳房術後的空腔內,通常可在5天內完成治療(34 Gy, 3.4 Gy/次, 2次/天);以體外放射治療來執行部分乳房照射,通常照射範圍侷限於原發腫瘤附近,使用強度調控放射治療或順形放射治療,可在5天內完成(38.5 Gy, 3.85 Gy/次, 2次/天)。雖然加速性部分乳房照射可大幅縮短治療時間,對醫療可近性較差的偏遠地區病患是一福音,但這類病患的選擇應更嚴謹,必須是早期乳癌、無BRCA1/2基因突變、非瀰漫性病灶、年紀大於等於60歲、手術邊緣無殘餘腫瘤等條件,並非每個人都適用。
六、結論
放射治療被視為乳癌局部治療的一環,應用於手術後乳癌病患主要目的在於降低局部復發的機率,病患是否應接受放射治療取決於手術方式、期別、是否有危險因子等。一般治療療程約需5-7週,但最近研究對於早期病患可考慮縮小治療範圍與減少放射治療次數。治療副作用以皮膚反應最常見,但通常輕微,也很快恢復。其他心、肺組織的傷害隨著放射治療的進步已經不常見。期待放射治療的持續進步與醫療人員的努力能為乳癌治療帶來最大的效果,並減少副作用,提升病患的生活品質。
三軍總醫院血液腫瘤科 戴明燊醫師
2011 十月 28
早期乳癌大多數必須使用手術切除加以治療,於手術後若能接受輔助性治療,如化學藥物Taxanes、5-Fluorouracil、Anthracyclines、Cyclophosphamide等,或內分泌治療藥物之輔助治療,對於降低乳癌的復發率有相當大的幫助。隨著乳癌輔助性化學治療及荷爾蒙治療的進步,目前乳癌手術後患著已經能藉由化學治療制止或延後此轉移過程的發生。手術後輔助性化學治療的目的在於根除潛藏的遠處轉移以增加無病存活期(disease-free survival, DFS)。如果預期病人能從手術後化學治療得到幫助, 那麼同樣地病人也可能從手術前化學治療得到好處。因此從最早在1970年代發現,如果針對局部晚期無法手術的病患或是潰瘍、發炎性病灶先施予化學治療,便能在部分病患發現腫瘤縮小並得以完全切除(乳房根除術)。之後,逐漸再將此種先導性化學治療應用於乳癌手術前的治療。直覺上, 使用手術前化療對非常小而可開刀的乳癌提供有限的幫助, 然而當具侵犯性、高惡性度的乳房腫瘤達到2~3公分的大小時, 潛藏的腋下淋巴和遠處微量轉移的危險性便超過50%。手術前化療也可能對診斷時無法接受乳房保留手術或是潛藏淋巴結轉移的第二期乳癌有幫助。 因此,我們要問:手術前化學治療好處何在?是否優於手術後化學治療?前導性化學治療藥物如何選擇?療效如何評估?對於存活率或復發率的影響?以及如何與新的標靶治療並用? (閱讀全文)
新光醫院乳房外科 鄭翠芬醫師
2011 十月 28
隨著醫學界經常地國際交流與探討,東方與西方女性得乳癌的年齡,似乎呈現不一樣的年齡層。在歐美國家較多的乳癌發生在停經後,約莫50歲以上居多,發生在40或35歲以下的相當少。反觀東方國家,如台灣、韓國、新加坡等,則發現更年輕前罹患乳癌的婦女佔了快一半,而每年還有約400名年齡在35歲以下的年輕、未婚女性罹患乳癌。自1995年以來,國內統計顯示每年有6-9%的乳癌病患年齡是35歲以下的。在這個年齡層得到乳癌,很多是未婚的女性,而且絕大部分是職場中的女性,因此,這種年輕化的乳癌議題,是值得重視與照顧的。 (閱讀全文)
北榮民總醫院血液腫瘤科 趙大中醫師
2011 十月 28
老實說,乳癌不是一個容易預防的疾病;乳癌相關的危險因子很多,包括年齡(一般年齡越大越容易發生乳癌)、種族(如歐美白人比台灣人風險高一倍以上)、荷爾蒙狀態(如初經早、停經晚等)、使用口服避孕藥或停經後荷爾蒙補充治療、肥胖、飲酒等,另外一個極為重要的危險因子即是乳癌家族史。這些危險因子雖然早就被了解,但其實大部分不容易改變(除了飲酒、肥胖、服用藥物等)。因此,乳癌防治目前的重點,仍在於定期檢查(或稱篩檢):早期發現早期治療,治療效果最好。而本文則就家族史與乳癌的關係做個簡單的說明。 (閱讀全文)
高雄醫學大學外科 歐陽賦醫師
2011 十月 28
乳房的腫瘤除了大家熟知的惡性腫瘤乳癌之外, 大都數發生在乳房的症狀如腫塊, 疼痛等, 大都是由於其底下良性的乳房腫瘤或生理變化造成。 (閱讀全文)
台北榮民總醫院 陳三奇醫師
2011 十月 27
前言
在癌症末期病患臨終前的照顧,醫師與家屬討論是否要積極使用維生設備(包括插管,呼吸器的使用,洗腎等等)是一件重要且具有挑戰性的任務。一場成功的討論會,能讓家屬在非強迫的情況下,對病人的後續照顧做出最好的決定。在這篇文章中,我們將提供一些建議,包括以病患為中心的治療、與家屬建立信賴感的方法、討論會前的準備和流程、以及理性的討論等等。我們主要是針對住院中,且之前尚未決定是否要積極使用維生設備的癌末病患來做討論。
病人病史
林先生於4年前被診斷出多發性骨髓瘤,之後接受高劑量的化學藥物治療及自體幹細胞移植,一直到18個月前,病情開始惡化,儘管使用其他種類的化學藥物,治療效果仍然不好。這次因為肺炎住院,病情惡化瀕臨呼吸衰竭,另外合併有急性腎衰竭,且面臨洗腎的可能。
討論的原則
在與家屬討論的過程中,有三個原則是我們所要強調的:
1.我們從未保留或終止照顧
雖然我們可能不施行心肺復甦術、洗腎、或不使用呼吸器,但要強調的是我們並未保留或終止對病人的照顧。雖然疾病幾乎是不可能痊癒,且死亡是在所難免的,但家屬最擔心的還是醫護人員停止對病人的關心及熱情。所以我們應避免給家屬這樣的感覺,並且不要使用停止、中止這樣的字眼,反之,應該設定一些可達成的照顧目標。
2.維生設備的使用是疾病的進展所致
要讓家屬能夠瞭解,病人的病情進展到需要使用維生設備,是代表疾病的進展,而不單單只是一個偶發事件,但是唯有讓家屬感受到醫護人員對病患悉心的照顧,並且知道目前的照顧是最好的,甚至邀請家屬參加醫生的病例討論會,才可以讓家屬更充分的了解醫療團隊已經盡力了,而病情的進展是在所難免的。
3.決策必須以病人為中心
要讓家屬了解的是,並不是給予病人越多的醫療措施或更多的藥,就是對病人越好,任何醫療行為都可能是兩面刃,病患一邊接受治療的效果,一邊也承受著治療的副作用或併發症。所以對於癌末病患,這些維生設備(包括呼吸器,洗腎等等)都可能讓他們的生活品質大為下降,也徒增許多痛苦,我們必須思考兩個問題(1)這些醫療對病人現在的病情是否合適或有幫助?(2)也許這些醫療對病人的病情是有幫助的,但病人本人願意接受這樣的治療嗎?這都是我們值得思考的。
病情討論會的準備
1.安排足夠的時間
討論會的時間,大體上以30分鐘至60分鐘為原則,但應避免超過60分鐘 ,就經驗上而言,如果醫療團隊與家屬無法在60分鐘內達成共識,就算增加更多的時間,通常結果是一樣的。而且因為意見的不同,可能會造成家屬情緒的波動,包括憤怒或挫折,所以在這種情況下,我們建議結束這場討論會,另外選擇時間做再次討論。值得一提的是,我們應該避免在例行性的查房時,與家屬做這樣重大的病情討論。
2.確定合適的參與人員
我們應該確定家庭中的主要決策者的參與,通常這樣的決策者主要是配偶或直系親屬,但如果有非親屬的重要關係人,也應該被邀請。除了主治醫師以外,應該至少要有另一位醫療團隊的人員出席。社工、輔導員或牧師、法師等等人員的參與,也可以讓整個討論會更容易進行並達成共識。
3.擬訂治療方針
醫療團隊應該在會議之前,先行對治療方針做好詳盡的評估跟計劃,且隨著與家屬的討論,視情況做修改。很重要的是,如果家屬提出對治療沒有幫助甚至有害的要求時,醫療團隊應該清楚的讓家屬知道這樣是不合理的,且拒絕這樣的治療建議。另外,如果只有一種可行的治療方法,醫療團隊應該毫不猶豫的告知家屬。同時,要讓醫療團隊的每一位成員都完全清楚目前對病人治療的規劃,且要確保每一位參與的家屬都能夠了解我們所傳遞的訊息。
病情討論會的進行
在討論會進行的過程中,醫生是站在一個協調的角色,提供資訊跟建議,讓家屬充分的了解後做出決定,所以醫生應該避免武斷的給予結論或建議。再者,如果家屬的人數不多,應避免過多的醫療人員的參與,以免給予家屬過多的壓迫感。討論會進行的時候,要確保每個人的行動電話關機或切換至無聲的狀態,以免干擾會議的進行。為了確保討論會能夠順利的進行,以下我們提供一個流程當作參考。
1.自我介紹
簡短的開場白,並請出席的家屬自我介紹,如果人數太多,建議可以寫下來。我們可以這麼說:
“非常感謝大家撥冗來參予這個會議,我相信過去這幾天對大家來說都相當煎熬,今天我希望向各位報告林先生最近的病情,並與各位一起討論關於治療的下一步。在這之前,我希望各位自我介紹並告訴我們你和林先生的關係。
2.讓家屬表達對現況的憂慮及恐懼
自我介紹完之後,請家屬表達到目前為止,他們最在意的、最害怕的是什麼?這樣做有助於家屬把心中的壓力釋放出來,同時也提供更多的訊息給醫療團隊,有助於後續治療計畫的擬定。
我們可以這麼說:
“當我們坐在這裡,你最害怕的是什麼?”
“你覺得什麼讓你覺得最沉重?”
“你對目前的治療有任何擔心嗎?”
3.討論有關病人的日常生活
在病情變化的這段日子,病人任何微小的病情變化,往往都讓家屬焦慮不已,導致於對一個小小的徵候都用放大鏡來檢視,我們必須提醒家屬的是,我們必須回頭想一下,我們所做的任何治療或任何決定,都是在治療“病人”,而不是治療“疾病”,所以藉由家屬描述病人日常生活的事情,讓家屬可以把重心回歸到病人本身。
我們可以這麼說:
“對於林先生的病情,我們已經很了解了,但你能簡述一下林先生平時的為人跟其他特別的事蹟嗎?”
“他平常最關心什麼事呢?”
“他喜歡參與什麼活動,或他的興趣是?”
4.再次釐清家屬對病情的了解
我們可以請主要決策者或主要照顧者描述一下他對林先生病情的了解,這可以讓醫療團隊知道家屬了解的程度以及是否有任何曲解。我們可以這麼說:
“我相信我們醫生及護理同仁已經盡力的跟你們解釋過林先生現在的病情了,但也許有什麼地方是我們遺漏的,或讓你造成誤會的,所以可以請你告訴我們,你對於林先生的病情有多少了解嗎?”
[如果描述是正確的] “沒錯,目前的情況是這樣子的。”
[如果描述是不正確的] “關於你說的,我想再補充一下。”
5.提供意見並達成共識
接下來就要由醫療團隊的主治醫師為家屬解釋,到目前為止我們所建議的治療選項有哪些,並按照優先順序條列出來。通常家屬並不會認為停止使用 維生設備對病人是有幫助的,但醫療團隊應該明白的告訴家屬,不使用維生設備對病人的好處和壞處。如果家屬拒絕這樣的建議,我們應該更有耐心的與他們討論,但假使仍然無法有共識,我們建議結束這場討論會,之後再重新舉行。
我們可以這麼說:
“至目前這個狀況,我必須告訴你們的是,林先生可以痊癒出院的機會是非常非常低的。就你剛才所說的,依林先生平常的個性跟處事態度,在痊癒的機會很小的情況下,他可能不會願意接受插管及呼吸器的使用,你覺得呢?”
“如果說由林先生自己來做決定的話,你覺得他會怎麼說呢?”
“你稍早提到說林先生已經想過很多,且不希望承受太多不必要的痛苦。我必須說,為林先生執行氣管內插管、轉到加護病房、開始洗腎、甚至做心肺復甦術,都不能保證可以讓他痊癒出院,基於這個理由,我認為我們應該把重心擺在如何減輕他的痛苦,你覺得呢 ?”
6.告知家屬接下來病情的發展
明白的告訴家屬如果不使用維生設備,接下來會發生什麼狀況,家屬也會很關心的是,病人還可以活多久?醫療團隊應該合理的預測存活時間,並坦白的告知家屬,但應避免過於精準的預測,反之,應該使用幾分鐘到幾個小時,或是幾個小時到幾天這樣稍微模糊一點的時間。我們可以這麼說:
“接下來,如果他的心臟停止跳動,我們不會執行心臟按摩,如果面臨呼吸衰竭,我們不會讓病人使用呼吸器。相反的,我們將讓他繼續待在病房,並確保讓他舒服而不致於太痛苦。我們仍然會密切注意他病情的變化並立即處理,為了讓我們做得更好,我們還會進一步諮詢安寧療護團隊。這樣子你可以了解嗎?”
7.共同承擔悲傷的情緒
有時候,家屬可能會表現出過度的悲傷情緒,我們應該在家屬還沒有崩潰以前,盡快結束這場會議。如果醫療人員也被這感傷的氣氛所渲染,適當的表達出悲傷也是很恰當的。
家屬可能會無法接受病情的惡化或是有負面的情緒,如果家屬說“我們真的覺得他會好起來”,我們可以說:“在這麼高的期待之下,你們一定感到相當沮喪和失望。”
如果家屬說: “為什麼這樣的事會發生在他身上?”我們可以回應說:“我同意,這一切似乎真的很不公平。”
“如果家屬開始哭泣,我們可以說:“對於這件事,我們也感到很難過”
家屬也可能會反抗說:“做這樣的決定對我們而言真的很痛苦!”
如果不知道該如何回應的話,沉默也是一個很好的應對方式。
8.以正面的態度結束會議
最後,我們應該要以比較正面的態度來做個結束,並把會議的經過紀錄下來。我們可以這樣說:
“雖然失去親人讓我們感到悲傷,但至少今天經過大家的討論,我們可以確保林先生在最後這段時間內,不致於承受太多痛苦”
“在我們結束之前,可以告訴我們有關林先生令人難忘或有趣的事嗎?”
“我知道祈禱對你們是很重要的。因此,我們可以請牧師幫我們祈禱。”
“衷心感謝大家的參與,並且幫助我們做出這些艱難的決定。”
結語
對於家屬而言,是否不使用維生設備(或不施行急救措施)是一件很困難的決定,但從病人的角度來思考,這個決定對臨終前的照護是很重要的。儘管我們做了這個決定,不代表我們認為病人已經沒有機會痊癒了,只是機會比較低,而我們必須為最糟的情況提前做準備。藉由這篇文章,可以讓許多醫師對於如何與癌末病患的家屬做病情討論有更多的認識,而一場病情討論會,不管是對於病患的臨終照顧,或是家屬的精神層面上的支持,都能夠提供相當大的幫助。