乳癌轉移了還要做原發腫瘤切除手術嗎

臺北榮總乳房醫學中心蔡宜芳主治醫師

2023 九月 22

隨著治療選擇多元化及藥物治療反應的進步，乳癌病患的治療成績已有大幅提升，即使是轉移性乳癌病患，能延緩疾病惡化或實際存活的時間也越來越長。轉移性乳癌的首選治療策略主要是系統性藥物治療，但是否需要、或是否適合接受原發乳房腫瘤切除手術，多年來一直是備受爭議的課題。
 
何謂『轉移性乳癌』？
乳癌分期根據臨床影像或病理發現，以腫瘤大小、淋巴轉移程度或顆數、遠端器官轉移與否來區分零至四期。一旦癌細胞到了遠端器官，最常見的例如肝、肺、骨等部位，即為轉移性乳癌，亦即第四期乳癌。乳癌轉移有可能是根治性治療後隔了一段時間復發產生轉移，也可能在初診斷當下就發現同時有遠端器官轉移。
乳房手術在轉移性乳癌的角色
文獻統計大約有6%的乳癌病患，初始診斷即發現有遠端轉移。許多初始診斷的轉移性乳癌病患在接受藥物治療後，可能會問：是否需將原發腫瘤切除達到局部控制效果，甚至有助於整體疾病控制？
 
轉移性乳癌的治療概念主要在『緩和性目的』，以目前的醫療進展，要達到完全根治腫瘤仍相對困難。也因為僅切除乳房腫瘤或全乳房切除，並無法治療遠端器官的轉移細胞，因此多年來，系統性的全身藥物治療一直是這些轉移性乳癌病患的首選。少數病患接受乳房手術，主要是為了緩解症狀如出血、皮膚潰瘍等，從而改善生活品質。乳房手術能否有助於提升病患的存活機會，因長久以來專家間的意見分歧或缺乏實證支持而未有定論。過去的文獻研究，大多是實驗室階段或回溯性研究分析，認為似乎移除原發腫瘤的病患相對治療成績較佳。
 
實驗室研究發現，乳房手術經由局部區域的腫瘤控制能帶來好處，可能透過幾個理論基礎：一、減輕腫瘤負擔可能使CD4, CD8細胞活化增進免疫反應去抑制腫瘤生長。二、原發腫瘤可能是乳癌幹細胞分化的來源，移除原發腫瘤可限縮幹細胞伺機散播至全身。三、原發腫瘤會刺激源於骨髓的間質幹細胞分泌趨化激素(chemokine) CCL5，經由旁分泌作用刺激腫瘤細胞移動、侵犯或轉移。進階以臨床數據分析來說，不管是分析大型資料庫或統合分析都支持這些理論基礎，認為移除原發腫瘤能顯著降低這些病患的死亡率或延長存活時間。兩項從美國國立癌症研究所的數據庫(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)中進行的研究，分別分析1988到2003年、1988到2011年的轉移性乳癌病患，都發現接受原發腫瘤切除的手術病患，有更長的存活時間(34 vs. 18個月)及較佳預後。但這些回溯性研究會被質疑的論點，不外乎是回溯性分析可能受到許多條件宥限，包括病患病情嚴重度的多樣性、治療選項的複雜度、選樣偏差(selection bias)、手術時機點差異、以及樣本追蹤的效度信度，都可能使得研究產生錯誤結論。

乳房手術的實證支持
最高等級的實證醫學當屬大型phase III的隨機雙盲臨床試驗。然而，轉移性乳癌病患要做隨機分派的臨床試驗，其實有相當難度。第一、收案困難：第四期乳癌病患的人數相對少，若要兼顧倫理議題：可能會使得試驗設計主要針對疾病尚能獲得有效控制的族群。第二、個體歧異：同樣是第四期乳癌，病情嚴重程度可能落差極大，治療也相對複雜，同時預期餘命也受到治療選項的干擾。
目前針對轉移性乳癌接受原發腫瘤切除手術的臨床試驗，主要有以下幾則：

(1)ECOG-ACRIN 2108 trial在2011至2015年間收案256 位轉移性乳癌病患，在藥物治療4-8個月後維持疾病穩定，隨機分組為原發腫瘤切除手術加上藥物治療，及僅維持藥物治療兩組，目的在觀察乳房手術對於整體存活率的影響。發現兩組的3年整體存活率相當(68.4% vs 67.9%, HR 1.11, 90%CI 0.82-1.52, p=0.57)。同時，兩組病患其無疾病惡化期也沒有統計差異，不管在哪個次群分析，乳房手術都無法帶來治療成績的優勢。整體而言，乳房手術僅能減少局部區域的腫瘤惡化(16.3% vs 39.8%, p<0.001)。不過需要注意的是，僅接受藥物治療的組別，有22 位(16.8%)病患被允許接受手術達到緩解症狀的治療需求，這其中有10位接受了術後的放射治療，這也的確引來是否因此影響試驗結果的質疑。
 
(2)另一項在孟買進行的臨床試驗，隨機分派350位轉移性乳癌病患，允許原發腫瘤較小、原本就可以手術完整切除腫瘤的病患接受荷爾蒙治療；若一開始原發腫瘤大到無法以手術切除，則進行化學藥物治療，接受治療後出現療效的才進入隨機分派階段依據手術與否分組。研究顯示，兩組的整體存活率相當，有接受手術的病患平均整體存活時間約為19.2個月，僅接受藥物治療的病患則為20.5個月(HR 1.04, 95% CI 0.81-1.34, p=0.79)。這個研究較之ECOG-ACRIN 2108 trial，整體存活時間明顯差很多，主要原因可能與臨床試驗進行的所在國，其治療水準是否能符合現階段的治療準則有關。例如標靶治療、荷爾蒙抑制劑或小分子抑制劑，可能並非所有國家就能順利取得。
 
(3)第三期臨床試驗「ABCSG-28 POSYTIVE trial」則是個提早結束的臨床試驗。試驗設計在診斷一開始就隨機分組，將病人分為，先行乳房手術再接受藥物治療，與僅藥物治療兩組。2011年至2015年間僅收案了95位病患，導致統計的效力可能下降，同時，有加上接受乳房手術的組別，其平均整體存活時間(34.6個月)一直都比僅使用藥物治療的對照組(54.8個月)差，雖然統計上沒有差異(HR 0.691, p=0.267)。
 
(4)唯一證實乳房手術有助於提升存活成績的臨床試驗是Turkish Federation’s MF07-01 trial，試驗設計相似於ABCSG-28 POSYTIVE trial，病患隨機分派為先行乳房手術再接受藥物治療，與僅藥物治療兩組。追蹤十年發現，接受手術的組別平均整體存活時間為46個月，而藥物治療組則為35個月(HR 0.7, p=0.0003)。不過解讀結果時需要注意的是，兩組的腫瘤亞型分佈並不一致，接受手術的組別有較多的荷爾蒙接受體陽性乳癌，而藥物治療組則有較多的三陰性乳癌。各乳癌的腫瘤亞型本身預後差異相當大，因此臨床試驗亞型分布不多很可能進一步造成試驗結果的偏差。
 
上述臨床試驗的結果，似乎多不支持轉移性乳癌進行切除原發腫瘤的乳房手術，認為手術並無法改善最終的整體存活成績。然而，乳癌是個複雜的疾病，存在許多異質性及治療變化，手術是否對部分病患仍有助益，則有以下考量。

哪些轉移性乳癌的病患仍可考慮乳房手術
一、單一或少量轉移病灶
寡轉移意指遠端轉移的病灶不超過五個。經過適當治療，這些病患仍可能獲得長期存活的機會。當整體藥物治療效果顯著，疾病能獲得良好控制後，就會考量廓清所有病灶，達到根除疾病的目的。然而過去文獻對於這類病患接受乳房手術的證據付之闕如，無法形成有力的立論。上述的ECOG-ACRIN 2108 trial針對寡轉移的病患，手術並無法帶來存活成績的差異性(HR 1.18, 95% CI 0.38 -3.67)。其他臨床試驗同樣無法有明確數據顯示寡轉移的病患接受乳房手術會有助益。 不過，這些臨床試驗多是在2015年前進行的研究，近年的藥物治療發展迅速，帶來了更多對乳癌治療的想像，例如CDK4/6抑制劑、抗體藥物複合體，乃至免疫治療等，將來對於腫瘤負擔不高的轉移性乳癌，手術治療是否可能達到根除性目的，也許是未來相當令人玩味的議題。

二、骨轉移
轉移性乳癌病患若僅出現骨轉移，較之有內臟器官侵犯的病患而言，相對預後較佳，平均整體存活時間可能超過五年以上。因此在治療過程中，可能因治療成效卓越而讓臨床醫師考慮是否加上原發腫瘤切除手術。過去文獻指出，回溯分析3956位骨轉移的乳癌病患，接受原發腫瘤切除的病患整體存活時間達到50個月，而只使用藥物的病患則是31個月，手術明顯改善治療成績(p<0.001)。BOMET MF 14-01是一項前瞻性多中心的臨床試驗，收案僅骨轉移的乳癌病患505位，追蹤3年發現，乳房手術明顯提升治療成績(HR 0.40, p<0.0001)，在34個月的追蹤分析中，僅接受藥物治療的病患有85 (35.4%)位死亡，而有接受手術的病患僅28 (10.5%)位死亡。上述的MF07-01 trial中，手術加藥物組有51%的病患僅出現骨轉移，而藥物組則有40%的病患，其中兩組各有23%及15%的病患都是骨轉移僅有一處病灶。在次族群分析中發現，加上手術的病患其死亡風險較低。然而，在ECOG-ACRIN 2108 trial中，僅骨轉移的病患兩組分別為34.6%及28.6%，代表性可能不足，也無法看出手術對於治療差別的效益。

三、乳癌亞型
廣為人知的乳癌亞型，也可能因治療策略不同影響預後。過去的回溯性研究大多指出，荷爾蒙接受體陽性的轉移性乳癌病患較可能得利於乳房手術帶來的治療利益。部分HER2陽性的轉移性乳癌病患也可能因接受乳房手術提升存活時間，這部分可能受惠於藥物治療的好處。ECOG-ACRIN 2108 trial中，不同亞型的乳癌在兩組中分佈一致，以事後檢定的次群分析來看，三陰性乳癌病患接受乳房手術的預後較差(HR 3.3)，但要注意的是，試驗中的三陰性乳癌在一開始註冊參加時僅40位病患，能維持疾病穩定而真正進入隨機分派的，僅剩20位病患。

手術選擇有哪些
乳房手術在轉移性乳癌的理論基礎，建立於移除可能的腫瘤幹細胞及減輕腫瘤負擔，這意味著手術本身應該具備最大可能地廣泛性切除腫瘤達到一定安全邊緣，以及儘可能移除轉移的腋下淋巴結。過去幾篇回溯性研究指出，只要能達到足夠的安全邊緣，乳房全切除手術或乳房保留手術並無治療上成績的差異。
 
手術的時機點也很重要，上述的臨床試驗中，ECOG-ACRIN 2108 trial在接受藥物治療一段時間後才收案隨機分組執行手術治療。其他如MF07-01 trial和ABCSG-28 POSYTIVE trial則是診斷一開始就收案隨機分組為加上手術與否。也由於這些臨床試驗的結果分歧，現在對於轉移性乳癌病患適合接受手術的時機尚未有定論。

結語
轉移性乳癌的病情嚴重程度不一、治療選項複雜、體能狀態也差很多，導致專家們對於原發腫瘤切除手術很難凝聚共識，也很少有證據等級高的臨床實證研究。綜上而論，轉移性乳癌病患仍以系統性的藥物治療為主，僅少部分病患可能從乳房手術中獲得治療成績的助益。目前專家多仍建議，藉由全方位的多專科癌症團隊，檢視病患的治療反應綜合考量，討論出適合病患的治療方針，再來決定乳房手術的施行。

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全球三分之一男性感染致癌的人類乳突病毒

保羅

2023 九月 21

在20世紀中葉，包括台灣以及東南亞經濟未開發國家的子宮頸癌是女性癌症發生率的第一位，原因未明。後來德國的科學家Hausen教授經過20幾年的努力發現「人類乳突病毒 (HPV)」是子宮頸癌的元兇，在2008年獲得諾貝爾生理及醫學獎。

HPV是一種會導致癌化的DNA病毒，約有6至7成的子宮頸癌是因感染第16型及18型HPV而引起的。
大多數HPV感染不會引起任何癥狀，無需干預即可清除，但某些類型的HPV可導致肛門生殖器疣或癌症。HPV是世界上最常見的性傳播病毒感染，也是女性子宮頸癌的主要原因，每年有超過34萬名女性死於與HPV相關的子宮頸癌。男性中，也會引起生殖器疣，並與陰莖癌，肛門癌和口咽癌有關。

對此，WHO建議青春期女性接種HPV疫苗，希望涵蓋率達到90%，這樣就可以消除子宮頸癌的威脅。我國衛生福利部國民健康署也提供國中女生公費HPV疫苗接種服務，透過接種疫苗而獲得保護力，預防感染HPV及子宮頸癌發生。

後來也發現男性的生殖器疣、口咽癌，以及陰莖癌和肛門癌與HPV有關，男生也需要施打疫苗嗎？

最近西班牙巴塞隆納加泰羅尼亞腫瘤研究所和世界衛生組織Bruni博士的研究團隊統合分析了全球35個國家，包括44,769名年齡15歲或以上男性的65項研究，評估一般男性人群中生殖器HPV感染的患病率。其研究結果發表在「柳葉刀全球健康」期刊上。

分析結果顯示，全球男性中任何類型的HPV總體盛行率為31%，高風險HPV為21%。HPV-16是最常見的HPV基因型，佔5%；HPV 18，佔2%。又，HPV-6 是一種是全球第二流行、非高風險的HPV 類型，佔4%。
依年齡劃分的盛行率：15歲到20歲男性HPV的盛行率上升，並且在整個成年期仍然很高，隨後在老年組中患病率穩定。在25-29 歲人群中，HPV的總體盛行率、高風險HPV和HPV16的盛行率分別為35%、24%和 6%；15-19 歲人群中分別為28%、20% 和3%。
 
依區域估計盛行率： HPV的總體盛行率在撒哈拉以南非洲地區最高（佔37%），其次是歐洲和北美（佔36%）。患病率最低的是東亞和東南亞（15%），也是唯一一個與其他地區顯著不同的患病率估計值區域。高風險HPV也存在同樣的模式；對於來自東亞和東南亞的所有10 項研究，高風險HPV的盛行率只有10%，低於全球總體的高風險HPV盛行率（21%）。

男性一樣會得到人類乳突病毒感染及其所致的癌症。這一項研究顯示全球幾乎三分之一的男性感染了至少一種類型的生殖器HPV，大約五分之一的男性感染了一種或多種高風險HPV類型。HPV感染可能引發男性的生殖器疣、陰莖癌、肛門癌、口咽癌，以及女性子宮頸癌。
 
最近台灣耳鼻喉頭頸外科醫學會婁理事長報導，台灣健康男女中約有1.6%至2.1%口咽部感染HPV；又，台灣大多數研究報告HPV陽性口咽癌的患病率穩定，平均為30%。台灣盛行率還是低於全球其他區域，男孩和男性是否需要施打人類乳突病毒疫苗？或者是加強推廣青春期男女性教育？值得深思。

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誰需要乳癌遺傳性基因檢測

長庚醫院北院區乳醫中心 郭玟伶 主任

2023 九月 15

不少乳癌患者有家族性乳癌發生的群聚傾向，根據長庚醫院近20年的統計，大約有20%具有至少有一位家族成員也有乳癌的家族史。原因非常多元，除了共同的環境危險因子暴露外，大約有5%是由基因遺傳所導致，這也是一群容易藉由血液中正常細胞的基因檢測得以釐清的族群，由於是先天遺傳基因狀態的檢驗，它的檢測結果也是一輩子都不會改變的。基因突變其實很常見，但是這種突變會導致癌症容易發生的話，就叫做致病性突變，若某突變不會導致癌症發生的話，就稱為良性基因變異。致病性遺傳基因突變的影響是強大而全面的，因此對於乳癌本身的表現和治療也有相當大的影響。遺傳性基因導致的乳癌容易有以下幾種特徵：該基因突變導致的相關癌症在多位家族成員發生、在相對較輕的年齡確診癌症、一生中發生多種癌症或雙側乳癌、或發生特殊類型癌症等等。
與癌症發生有關的基因依不同癌別也會有不同，這些基因通常是負責身體重要的功能，例如修復基因的組成物質DNA，一旦生活中累積的DNA傷害沒有辦法被正確修復的話就會促進癌症的發生。這類基因中最有名的就是BRCA1和BRCA2這兩個基因，它們像是負責人體DNA修復的總工程師，在每個人身上負責重要的功能，一但發生異常突變就會累積大量的DNA異常和癌症發生，最有關聯的癌症包括乳癌、卵巢癌、胰臟癌、以及攝護腺癌。好萊塢知名的影星安潔莉娜裘莉就是一位帶有遺傳性BRCA1基因突變的名人，家族有多位成員有乳癌或卵巢癌。
 
與發生乳癌有關的基因異常很多種，BRCA1和BRCA2是被研究最徹底的，大約佔所有這類基因異常的30-50%。正常人的每一組基因都有兩套，一套來自父親一套來自母親，兩套基因都正常就可以正常發揮基因功能；若兩套都異常則個體完全失去這個基因的功能可能造成無法存活或患有一種先天性的範可尼貧血(Fanconi anemia)；若一套正常一套異常或突變，則個體可以存活，但僅存正常的那一套基因要是沒有正常運作，就會產生癌變。一個人帶有遺傳性BRCA1或BRCA2突變，就是先天從父親或母親那邊得到一組異常或突變的BRCA1或2，使得DNA的修復出現問題，終其一生有較高的機會得到乳癌、卵巢癌、攝護腺癌、以及胰臟癌等癌症。而這些異常的BRCA1或BRCA2基因有50%的機率會隨機遺傳給下一代，並且男性或女性機會相等。只是卵巢癌只發生在女性，乳癌較易發生在女性，雖然有少數男性也會得到乳癌。攝護腺癌只發生在男性，而胰臟癌則不分性別。
 
哪些人需要接受遺傳性基因檢測呢？以大原則來看，任何人家族中有血親驗出帶有遺傳致病性BRCA1或2突變的人，因為也可能帶此異常基因，所以需要檢測。知道遺傳性基因突變結果，對於臨床治療決策會有幫助的人需要檢測。家族具有高度癌症史，或個人罹患致病性遺傳基因相關癌症的人需要考慮檢測。
 
過去曾檢測過，但實驗室檢測方法過於古老或簡略，以目前的次世代基因定序可能會有不同的解讀。最後一個重要原則，就是未成年人「不宜」檢測遺傳性基因突變，因為他們可能無法應付檢測結果所帶來的各種影響，除非這些基因異常對他們的個人疾病治療有所幫助。當然，這些大原則不完全是非專業醫療人員能夠判斷的，還是必須諮詢醫師或遺傳諮詢師來了解自己是否符合這些原則。
 
說清楚原則後，就可以進一步了解所謂家族具有高度癌症史，或個人罹患致病性遺傳基因相關癌症指的是什麼意思。這類的建議受檢者大致分為兩類，一類是已罹癌的人，另一類是健康未罹癌的人。對已罹癌的人來說，最重要的是，如果符合一種藥物的適應症的話就建議檢測，這種藥物叫做PARP抑制劑。因為目前乳癌必須是具有遺傳性BRCA1或2基因突變的個案，使用PARP抑制劑才會有效，因此接受檢測可以確認是否適合使用此藥。如果罹癌的人本身並不是需要用到PARP抑制劑，那麼進行遺傳性BRCA1或2檢測，可以得知將來得到的其他相關癌症的風險有多高，或者對側乳癌的機率有多高，以便考慮進行對側乳房預防性切除，甚至是預防性卵巢切除，同時降低乳癌和卵巢癌風險，一舉兩得。
 
其實某些乳癌類型也寓意有較高的機會與BRCA1或2的遺傳性致病突變有關，例如三陰性乳癌、雙側乳癌、有胃癌家族史的乳小葉癌患者以及男性乳癌。符合這些條件的乳癌患者應接受遺傳性基因檢測。
 
罹患乳癌的人，如果家族中有以下任一條件的，例如至少有另一位成員在小於50歲前也確診乳癌，家族共有三位以上乳癌患者，或者有家族成員確診男性乳癌、胰臟癌、卵巢癌、以及攝護腺癌的，就應該考慮抽血做基因檢測。若未罹癌的人想要檢測，至少必須在一或二等親中有人符合上述這些條件的才需要考慮檢測。
 
一定有人會問，檢測不就是抽個血驗一驗基因而已啊？為什麼要看這麼多複雜的條件？而且這些條件看起來也都需要專業的人來協助判斷，好像並不是一般人可以一眼看出來是不是符合。的確如此！大家仔細想想，檢驗我們個人的基因，其實是揭露一種與生俱來無法改變的個資狀態，這種狀態還會影響一個人一輩子的健康狀況，造成一種天生基因上的不平等。假如這種不公平是可以被完善彌補或者對於健康的促進是有用的話，那麼檢測就會是有利的。假如這種基因的先天不公平無法被妥善補償的話，知道檢測的結果可能會對具有遺傳性基因異常的個人或家庭帶來困擾，甚至引發心理和社會層面的負面漣漪。在考慮接受遺傳性基因檢測前，先接受「測前諮詢」其實非常重要，可以幫忙了解家族癌症盛行狀況與評估個人帶因風險，選擇合適的檢測模組，提供對檢測結果應該具備的合理預期，和說明檢測結果的用途。
 
臨床上，我偶爾會遇到並不符合檢測條件的健康人，出於好奇或是接受基因檢測廠商的邀請而接受檢測，對隨之驗出的基因異常又感到十分困擾，前來諮詢。甚至也遇過好奇的家長對未成年孩童也進行遺傳性癌症基因檢測，讓我擔心這位被驗出基因異常的孩子，是否在家中會遭遇和兄弟姊妹不一樣的對待。因此，真正複雜的不是檢測本身或者對檢測的判讀，而是針對合適的人事時進行檢測，並好好接住檢測結果所帶來的衝擊。如果無法應付檢測結果的衝擊，或者找到合適的專業來支持後續措施的選擇，那還不如不要檢測自尋煩惱。這些事項的專業度其實很高，也不是健保制度下的醫護體系可以無條件負荷的。我們需要的是癌症遺傳基因諮詢師，這是一種在國外行之有年的醫療專業，需要有基因醫學、腫瘤醫學、心理學以及社會學背景，更需要一套完善的訓練認證學程來培養這種專業人員，來填補台灣醫療專業中尚缺少的那塊專業角色拼圖。
 
希望以上這些概念的分享，可以增進您對遺傳性癌症基因檢測的了解，特別是對於哪些人該接受像是BRCA1和BRCA2這種基因檢測，能夠增加一些認識！若有疑問請進一步諮詢專業醫師。

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年輕人，小心，癌症盯上你了！

保羅

2023 九月 14

2022 年哈佛醫學院的Ugai博士發表在《自然》雜誌上的一項研究發現，在全球，包括乳癌、肝癌、腎癌、胰腺癌和結腸癌等多種類型的「早發性癌症」，有增加趨勢。同一年，他和他的同事Ogino博士也發現「早發性癌症」風險隨著每世代的增加而增加，因此估計風險水準會隨著每世代的增加而上升。所謂早發性癌症是指在50歲以下人群中診斷出的癌症。
最近新加坡國立大學Yong Loo Lin醫學院的學生Benjamin Koh及其同事使用來自美國SEER 17 數據庫的562,145名「早發性癌症」患者的資料，分析了2010 年至 2019 年這些「早發性癌症」發病率個案的演變。研究結果發表在JAMA Network Open上。

研究數據顯示，「早發性癌症」的發病率，從2010年的56,051例增加到2019年的56,468例，增加了0.74%。其中，女性增加了4.35%，而男性下降了4.91% - 研究人員認為乳癌和子宮癌的激增可能導致女性病例增加。

器官系統劃分，乳癌的發病率最高，佔了22.4%，在10年期間增加了7.7%；而胃腸道癌的發病率增加速度最快，增加了14.8%，其次是泌尿系統和女性生殖系統癌症。胃腸道癌症中最常見的癌症類型是胃癌、結直腸癌以及胰腺癌。其中，發病率增長最快的胃腸道「早發性癌症」是胰腺、肝內膽管和闌尾等癌症。
分析各個年齡組別時，研究人員發現30-39歲的患者「早發性癌症」的發病率增加，增幅為19%，但在所有其他年齡組中保持穩定。

觀察單個癌症時，他們發現，在2019年，「早發性癌症」病例最多的癌症是乳癌、甲狀腺和結直腸癌。

當研究人員觀察族群時，在西班牙裔人、美洲印第安人或阿拉斯加原住民以及亞洲或太平洋島民中發病率有增加。而在黑人中下降，在白人中保持穩定。該比率在30至39歲的個體中增加，而在50歲以下的其他人中保持穩定。

總之，這項美國全國性群組研究記錄了「早發性癌症」的發病率在 2010 年至 2019 年間上升。胃腸道癌症的發病率增加速度最快，而乳癌的發病率最高。其中，增幅最大的群體是30至39歲的人群，高達19%。台灣的一些癌症越來越年輕化，這一項研究可以給我們作為借鏡，年輕人需要做的最重要事情就是控制體重、運動、禁菸戒酒、避免攝入超加工或「西化」食品，以及久坐不動等的生活方式。此外，也建議對於高風險的年輕人提早實施癌症相關的篩檢。

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多汗症治療的新發展

臺北榮總 皮膚部 陳景立主治醫師/陳志強主任

2023 九月 08

多汗症（Hypertrichosis）的定義為病理性的過度出汗，臨床上可依照部位分為局部性或廣泛性多汗症，依照病因則可分為原發性和次發性多汗症。原發性多汗症通常於兒童或青春期開始發生，於人口中的盛行率約為1-5％，最常見症狀為腋下或手腳掌的局部出汗。次發性多汗症則是因共病症或藥物使用所造成，發燒、懷孕及停經症候群造成的出汗也可被歸類為次發性多汗症，多以全身性出汗為表現。多汗症對病患可能造成很大的心理和身體負擔，已有充分的文獻證實，多汗症對於患者的自尊心、社交生活、親密關係和職業生涯均會造成負面影響。目前臨床和研究上最常用來評估多汗症嚴重程度的指標為多汗症疾病嚴重度分數（HDSS）和皮膚疾病生活品質指標（DLQI），兩者均利用流汗對於患者生活的影響來做評分，分數越高代表其對患者影響越大（HDSS分數的評分內容如表一）。
分數 流汗對日常生活的影響
4 症狀無法忍受且持續干擾日常生活
3 症狀難以忍受且時常干擾日常生活
2 症狀尚可忍受，偶爾會干擾日常生活
1 症狀幾乎難以察覺且從未干擾日常生活
在人體中，汗腺分布於全身上下，但在腋下、手腳掌和臉部的分布密度特別高。人體出汗主要受到自律神經系統的交感神經所調控，當受到刺激時，乙醯膽鹼會從後交感神經末梢釋放出來，結合到汗腺上的受體並造成出汗。多汗症的病理機轉仍待更多研究探討，但目前認為多汗症的發生與汗腺受到異常活化的交感神經刺激有關，多汗症患者除了有高於正常的基礎出汗量之外，汗腺對於情緒或物理性刺激的反應也較強。
隨著我們對出汗的生理機轉更加理解，治療多汗症的方法也越來越多元。
多汗症的傳統治療包括局部使用鋁鹽、皮下注射肉毒桿菌毒素、離子導入和口服抗膽鹼藥。近年來，多汗症治療有許多新發展，包括多種外用抗膽鹼藥物的發展和肉毒桿菌素外用脂質乳霜。此外，微波、雷射和微細射頻針等儀器也被發展用來治療多汗症。在本文中，我們將回顧的原發性多汗症的非手術治療，並著重在此領域的最新發展和研究結果。
 
治療介紹
一、外用藥物
 
（一）鋁鹽
鋁鹽通過暫時性阻塞汗腺的遠端部分，造成上皮細胞和分泌細胞的退化，並抑制局部出汗。最常用的鋁鹽是氯化鋁。鋁鹽治療多汗症的歷史悠久且應用廣泛，在腋下多汗症及手掌多汗症都有臨床研究證實其療效，目前仍為各種局部性多汗症的一線治療。
 
（二）外用抗膽鹼藥物
其作用機制為透過局部阻止乙醯膽鹼的作用達到抑制出汗的效果。副作用包括局部皮膚刺激及系統性的抗膽鹼作用包括頭痛、便祕、口乾、眼乾等等。此類藥物在近年有許多新藥發展，但都還在臨床試驗階段，目前台灣尚未有相關藥物上市。 
1.Glycopyrronium類
此類藥物包括Glycopyrronium bromide和Glycopyrronium tosylate，目前主要研究於腋下及頭臉部多汗症的治療。針對腋下多汗症，一篇針對171名患者的隨機分配試驗發現，每日使用1% glycopyrronium bromide的病人在4週後，腋下出汗量從中位數197毫克/5分鐘降低到83毫克/5分鐘，顯著地優於安慰劑組別。一篇針對Glycopyrronium tosylate的隨機分配試驗則研究了總共651名患者，發現藥物組的病人在治療4週後，出汗量獲得顯著改善（108毫克/5分鐘vs. 92毫克/5分鐘），生活質量指數也有顯著進步。
2.Oxybutynin
於一篇隨機分派試驗中，53名腋下多汗症或手掌多汗症患者以一天兩次的頻率使用外用10% oxybutynin，使用了30天後，74.0％的患者的HDSS得分進步了1-2分。
3.Sofpironium Bromide
目前有兩篇隨機分派試驗證實此藥的治療效果。其中一篇研究281名患者，發現每天使用5% sofpironium可顯著降低出汗量（157.6毫克/5分鐘 vs.127.6毫克/5分鐘），生活質量指數也顯著優於對照組。
 
二、肉毒桿菌素
肉毒桿菌素是透過抑制節後神經釋放乙醯膽鹼來抑制出汗。傳統上，肉毒桿菌素是以皮內注射的方式打在多汗部位進行治療，近年則有廠商研發出外用的肉毒桿菌素乳霜（Botulinum Toxin Liposomal Cream），目前已有隨機分派試驗證實其療效。除此之外，也有研究運用飛梭雷射來輔助外用肉毒桿菌素的吸收。
三、離子透入（Iontophoresis）
離子透入主要用在治療手腳掌的多汗症，作法是用微弱的電流讓離子穿透皮膚，透過改變局部pH值、阻塞汗腺開口及調節支配汗腺的交感神經系統等機制減少汗腺分泌。於一篇觀察性研究中，手腳掌多汗症的患者在經過每週一次、總共四週的離子透入治療後，平均汗腺分泌量可降低23.4毫克/分鐘。根據研究，離子導入的療效較肉毒桿菌注射要來得弱，但肉毒桿菌的療效在使用6-12個月後會逐漸衰減，而離子導入的效果則並沒有觀察到顯著減退。離子導入療法的副作用包括口乾、感覺異常、局部皮膚刺激乾燥和起水泡等等，且懷孕、癲癇病史和裝心臟節律器的病人不得使用。
 
四、口服藥物
針對嚴重度較高（HDSS分數3至4）且對外用治療、肉毒桿菌素、離子導入都無效的原發性多汗症，可考慮配合使用口服抗膽鹼藥物，例如oxybutynin、glycopyrrolate和methantheline bromide等等。在兩篇隨機分派試驗中，每日服用2.5至10毫克的oxybutynin可顯著改善原發性多汗症患者的生活品質。一篇針對methantheline bromide的隨機分派試驗發現，經過四週的治療後，藥物組患者的腋下出汗量、生活品質和HDSS分數的結果都顯著優於安慰劑組。使用上述口服抗膽鹼藥物的常見副作用包括口乾、眼睛調節困難、感冒症狀和乾眼症狀。
 
五、微波、雷射和微針射頻治療
(一)微波治療
治療機制為利用微波產生的熱能來選擇性地破壞汗腺。目前有兩篇針對腋下多汗的隨機分派試驗，其結果證實微波治療可顯著改善患者HDSS分數。然而值得注意的是，微波治療設備的效果隨著時間有減弱的趨勢。微波治療的急性副作用包括治療部位疼痛紅腫、皮膚發炎發麻，上述副作用多可在三個月內消失；而長期副作用則包括感覺改變、代償性出汗、掉毛和治療部位產生腫塊等。
 
(二)雷射
利用雷射光能選擇性地傳遞能量到組織並破壞汗腺。目前被應用在多汗症治療的雷射包括二極體雷射（diode laser）、摻釹釔鋁石榴石雷射（Nd:YAG Laser）等等。
 
(三)微針射頻（fractionated microneedle radiofrequency）
此技術是利用微針直接傳遞能量到組織內對汗腺進行破壞。在一項針對25位腋下多汗症患者進行的單盲試驗中，患者的一側腋下接受總共三次、間隔三週的微針射頻治療，另一側腋下則接受安慰劑治療，此研究發現，在治療六週後，微針射頻治療可將患者的HDSS從原本平均3.5分降至2.5分，九週後更進步到2.0分。另一項比較微針射頻和皮內肉毒桿菌素注射的隨機分派試驗則發現，兩種治療方式都可以顯著降低HDSS分數，但肉毒桿菌素治療組的效果優於微針射頻治療（十二週平均HDSS分數2.05 vs. 1.60）。
 
多汗症的治療選擇
多汗症的治療目前仍未有國際統一的治療指引，因此應由醫師及患者共同討論並依照嚴重程度和治療反應做決策。輕中度多汗症的目前以鋁鹽為一線治療，若治療反應不佳，則可以根據部位有不同的二線治療選擇：腋下多汗症可考慮接受肉毒桿菌素皮下注射、口服抗膽鹼藥物、外用抗膽鹼藥物或是接受微波治療，頭臉部的多汗症則考慮加上口服抗膽鹼藥物，多汗症手腳掌則可以嘗試離子導入、肉毒桿菌素皮下注射和口服抗膽鹼藥物。而手術亦是嚴重多汗症的治療選擇之一，但不在本篇文章的討論範圍內。
 
結論
總體而言，近年原發性多汗症的治療有許多新發展，尤其許多新發展的外用藥物和儀器設備在初步研究都有令人期待的療效，但這些新興治療是否效果真的優於傳統治療且能列入醫療常規使用則仍有待更多的研究支持。

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抑鬱和焦慮真的會增加癌症的風險嗎？

保羅

2023 九月 07

許多專家推測，抑鬱和焦慮可能會經由影響一個人的健康相關行為或身體的免疫系統，進而增加患癌症的風險。一些研究支持抑鬱、焦慮和癌症發病率之間存在關聯，而另一些研究則顯示相關性很小或沒有，導致關於這種聯繫的研究尚無定論。
為了解開這個謎團，荷蘭格羅寧根大學和烏得勒支大學的van Tuijl 博士的研究團隊深入探討，針對心理社會因素和癌症發病率聯盟的18個抑鬱或焦慮測量群組的數據，進行統合分析，並發表在美國癌症協會雜誌《癌症》上。

受試者包括來自荷蘭、英國、挪威和加拿大，共 319,613 人，在 26 年期間新增癌症人數為 25,803 人。

在長達26年、每年超過320 萬人次的訪視中，分析發現，抑鬱和焦慮症狀和診斷顯示與總體乳癌、攝護腺癌、結直腸癌和酒精相關癌症沒有關聯。

研究小組也發現，與肺癌和吸煙相關的癌症有輕微關聯，患肺癌和吸煙相關癌症的風險增加6%-60%，但是在調整吸煙、飲酒和體重指數等其他癌症相關風險因素後，這一風險大幅降低，這表明在癌症風險背景下解決可能由心理健康狀況引起的不健康行為（例如吸菸）的重要性。

總而言之，抑鬱、焦慮和癌症風險之間的關聯一直是科學界爭論的焦點。在第一個使用個體受試者數據的這一項新的統合分析中，駁斥了抑鬱症和焦慮症患者的心理健康狀況與包括乳癌、攝護腺癌、結直腸癌和酒精相關癌症等大多數類型的癌症有關的觀點。

他們發現與肺癌和吸菸相關的癌症只有輕微的相關性，在調整生活方式因素後，這種相關性就顯著降低。這表示與焦慮或抑鬱相關的不健康行為（例如吸煙）可能是風險增加的真正驅動因素。

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足底筋膜炎的原因、預防及治療方法

新光醫院 骨科 許浩為主治醫師

2023 九月 01

哎呀，怎麼腳好痛 
46歲蘇女士是一位上班族，抱怨這兩個禮拜以來，爬了兩三天的山，雙腳一直很痛，有一天睡醒下床，踩在地上時，腳底有如被針刺到一樣的疼痛，跛行一段時間，才慢慢好轉。她以前都有爬山的習慣，但是疫情期間所有的戶外活動都暫停了下來，體重也增加了不少。她不解，她自認自己是「勇腳馬」，怎麼會因為這幾公里的山路就不行了？
原來這就是典型的足底筋膜炎的症狀，隨著年紀增長、女性、體重過重、缺乏訓練和長距離步行造成症狀浮現。足底筋膜是腳跟疼痛最常見的原因，據美國統計，約10%的人一生曾經歷過腳跟疼痛或足底筋膜炎。另一篇研究顯示每年發生率約為2-4‰，而跑者也無法倖免，約佔跑者相關傷害的10%，且雙側出現者約為三分之一。足底筋膜炎可能一個難以根治的問題，沒有靈丹妙藥。幸運的是，大多數患者，最終在綜合的非手術治療後仍有令人滿意的結果。

什麼是足底筋膜炎？
當我們站立或是走路時，腳掌需支撐全身的體重，足底筋膜就像一個弓弦一樣，扇形的膜狀結構，包覆整個腳掌，從腳趾、腳掌一路延伸到後足跟。在生物力學上，足底筋膜是穩定足部的重要結構，支撐著足弓，像是一個避震器一樣，當站立的時候會被拉緊，在步行的時候也會吸收衝擊力，並在足跟蹬起階段時釋放壓力。走路時，一隻腳的足底筋膜將承受1.1倍體重，當跑步時，此一衝擊力可達到2.5至3倍體重。因此跑者可能比一般人更常遇到足底筋膜炎。而平時足跟會承受約60%的壓力，前腳掌約佔35%，故足底筋膜炎較好發於足跟處。
 
當足底筋膜長期受到壓力過大時，容易出現拉傷，反覆衝擊也可能在筋膜上出現小的創傷，當疲勞和創傷累積久了，足底筋膜可能出現紅腫熱痛等發炎症狀，患者走路或站立時就可能感受疼痛，如站在針氈上，就易導致足底筋膜發炎。有時是創傷引起的，但大部分是過度使用引起的。症狀常發生在早上起床腳跟踏地的時候，腳跟出現刺痛、跛行，待活動或稍加走動後減輕。久站久走後，可能再次疼痛發作。這個現象可能和足底筋膜因慢性發炎後，結構改變，彈性變差，無法應付瞬間較大的張力，而出現撕裂般的疼痛。通常壓痛點會出現在足跟，或是足弓腳掌之間，此時若將腳指向上拉及足踝使之背曲的姿勢，拉伸足底筋膜，若出現隱隱作痛的狀況，可能就是罹患足底筋膜炎，而此一方法也可做為自我診斷的方法。

什麼人會患有足底筋膜炎？我也會有嗎？
足底筋膜炎的原因通常不清楚，可能是多因素的，主要為使用過度，造成重複性創傷。可能的風險可分為外在（使用過度、訓練過度和裝置）和內在（功能、結構或退化）風險因素。外在的風險包括：一、足部受力過大：當足部承受過多重量，如肥胖者就會增加發生機率。二、久站久走：長期走動的職業，如教師、醫護人員、軍人、專櫃人員、商販等職業，由於工作需長時間站立，亦會對足底筋膜造成損傷，產生足底筋膜炎的機率也較高。運動不當和不適當的鞋子：運動員常見的加速訓練、山地訓練是風險較高的活動。合腳並具有緩衝的鞋子非常重要，運動員和久站久走的工作從業人員應根據腳型和活動選擇合適的鞋子類型。高跟鞋和過薄鞋底的拖鞋，可能使足底筋膜過度刺激。同樣的道理，在緩衝不良的表面上活動也容易造成足底筋膜炎。
 
內在風險著重在結構和力學的異常：若有扁平足、高足弓、拇指外翻、足內旋過多、骨盆前傾、腳長不等長、脛、股骨扭轉過多等會造成生物力學改變，造成足底筋膜應力過大。從生物力學分析得知，若缺乏運動而使腿部肌肉力量不足，也會增加關節軟骨、韌帶的受力，故腿部肌力不足及阿基里斯腱緊繃也同時是足底筋膜炎的危險因子。此外衰老和足部脂肪墊退化也會增加足底筋膜炎的風險。
 
足底筋膜炎什麼時候該尋求醫療協助？要照Ｘ光嗎？
當遇到持續腳痛或腳跟疼痛時，都應該尋求醫療評估。慢性腳跟或腳痛可能是由於關節炎或骨折引起的。當出現足底筋膜炎相關的症狀時，首先要移除各種加重因子，簡單的方法就是休息、伸展和熱敷等方式舒緩足底筋膜，減少額外的運動和久站的狀況。若症狀持續，則建議尋求醫療協助。診斷足底筋膜炎通常不需要Ｘ光，然而為了排除其他病因，醫師仍可能安排Ｘ光檢查，如骨折或是腫瘤。影像上可能有跟骨之骨刺，約一半有症狀患者可能被發現跟骨骨刺，這表示足底筋膜至少6個月以上的異常應力，但不需要具體的治療或切除。有時可以使用超音波進行診斷，可注意到足底筋膜厚度明顯的增加，從正常的2~4mm增加至5~7mm。其他的發現包括周圍的水腫，或發炎造成的邊界模糊。

足底筋膜炎的治療
經過充足休息後仍持續有症狀的患者，醫師可能會建議藥物止痛，安排物理治療，更換鞋子或使用鞋墊。對於單純保守治療反應不佳的病人，可給予類固醇局部注射，對於頑固或持久的足底筋膜炎，可考慮搭配使用體外震波或增生療法。
  1. 非類固醇類消炎藥物：患者透過拉伸、強化和相對休息來治療患者足底筋膜炎時，非類固醇類消炎藥可以作為控制疼痛的輔助劑，治療的關鍵是持續的用藥，在整個急性治療階段每天服用才能有效減輕發炎症狀。約八成的患者可達到症狀之緩解。
  2. 復健治療：運用熱敷、紅外線等增加足部血液循環，並使用徒手治療伸展緊繃的足底筋膜和周遭組織。超音波增加該組織的延展性及促進血液循環。電療緩解疼痛，同時也要訓練足底的小肌肉且放鬆小腿的肌肉。對於預防的部分復健佔有非常重要的角色，將由後續篇幅介紹。
  3. 換鞋和鞋墊：對於那些經歷腳跟疼痛的人來說，一雙緩衝不足的鞋子和鞋子過硬的中底常常是疾病重要的組成部分。時髦的鞋子往往不能提供足夠的支撐，並進一步加劇了問題。找一雙更好的緩衝的鞋也可能減少足底筋膜炎的症狀。鞋墊可以和現有的鞋子一起使用，鞋墊可以選擇市售產品，也可以定製，也都同樣有效。但鞋墊並不是追求軟和舒適即可，一項研究顯示合腳、有彈性並具有支撐功能的鞋墊較能緩解疼痛和改善功能。
  4. 類固醇注射：在嚴重頑固的情況下，在其他初級保守措施（如物理治療、鞋墊及藥物）失敗後，通常保留為後線的治療。許多患者可感受到症狀改善，一項研究顯示超音波引導的類固醇注射可以緩解短期足底筋膜炎疼痛，並改善足底筋膜腫脹長達12週。在進行類固醇注射前，仍須考慮潛在的其他腳痛原因，至少需獲得一張足部或跟骨的Ｘ光片，已排除骨折或是腫瘤等其他問題。因類固醇有改變慢性炎症和局部結構，如足底脂肪墊萎縮和降低足底筋膜強度，建議一年之內不要超過三次注射。
  5. 體外震波治療(Extracorporeal Shock Wave Therapy, ESWT)：最早用於尿路結石，近年來則在肌肉骨骼系統疼痛的治療有逐漸增多的應用，例如肩膀之鈣化性肌腱炎、網球肘、媽媽手和足底筋膜炎等肌筋膜疼痛症的治療有不錯的效果。該療法乃用高壓聲波衝擊組織，體外震波對於肌肉骨骼疼痛治療的作用機制是（1）刺激血液流動以獲得有益的免疫反應，（2）透過擊中受影響神經的脈衝降低疼痛的感受。（3）高能量之衝擊波可以對組織產生顯微尺度的組織變化，這些細微的傷害變化會造成局部發炎反應，並且產生新生血管。提供有利於組織汰舊換新的環境，因此能讓受傷的組織逐漸修復。
  6. 高濃度血小板濃縮液（platelet rich plasma, PRP）：自主血液和血漿注入足底筋膜被認為會刺激急性炎症反應，提供刺激成纖維細胞活性和血管生長的因素，從而導致癒合過程的重新啟動。這種治療在部分慢性炎症性肌肉腱疾病的研究中被證明是有效的。有證據表明PRP對於慢性足底筋膜炎是有效的，雖類固醇可以提供更好的短期緩解，但PRP注射具有更好的長期效果。
  7. 夜間足部護具：平時睡眠時，自然會以足屈的姿勢休息，使足底筋膜縮短。足底筋膜炎的患者，可使用夜間睡眠護具使足部呈現90度的姿勢，為跟腱和足底筋膜提供持續的被動拉伸，並提供休息和癒合。此外被動拉伸有助於早上下床時的疼痛，目前有研究顯示對於症狀超過12個月的人特別有用。
  8. 貼紮或肌內效貼布：對於低足弓或是扁平足患者，足底筋膜常會有增加額外的壓力，且降低吸收踩踏時產生衝擊的能力。研究發現，使用適當貼紮或是定製之膠帶可增強足弓的支撐和穩定腳踝，對於這些患者有很大的好處。
  9. 手術放鬆：它保留給那些結構異常的人，和經過6-12個月的保守治療失敗的人。足底筋膜放鬆—透過開放或內視鏡手術放鬆部分或全部筋膜

已經比較不痛了，可是我該如何預防足底筋膜炎呢？
當急性疼痛緩解後，衛教是預防足底筋膜炎的最重要手段。我們建議仍須搭配適當的運動來放鬆足底筋膜，並在開始活動之前充分熱身，運動後需完整進行伸展。若有足弓問題造成足壓不平均的病人也可考慮輔以適當的鞋墊或是足弓墊以預防復發。

常用的伸展包括毛巾拉伸、階梯踮腳拉伸、牆壁拉伸。毛巾拉伸時使用坐姿，雙腳向前伸展，使用毛巾或是彈力帶，繞於腳掌前端，停15秒，重複10-15次。在牆壁拉伸時，患者站在牆壁60公分處，雙手扶著牆壁，做弓箭步的姿勢，保持腳尖筆直，腳跟須平放在地上，若強度不夠，再將臀部向牆壁傾斜，然後保持這個姿勢15-20秒，重複10-15次。
 
常用的足部增強訓練有足底抓毛巾：將毛巾捲曲，將腳平放在毛巾末端，然後用腳掌將毛巾捲曲，保持施力15秒，重複10-15次。訓練趾力，將大腳趾背屈10-15秒，再將另外四趾背曲15秒，交替進行，重複10-15次。

結語
足底筋膜炎引起的足底疼痛困擾了許多人，而近來發生的族群也越來越年輕化，常與生活型態的改變、不良姿勢以及不合適的運動有關。好在大約80%的病例都能在數月內自然解決，可以靠著平時的注意保養和運動減緩發作的機會。求診後，藥物和諸多治療的方法，即可有效改善，僅有不到5%的人需要用手術治療。因此足底筋膜炎從來不是單一治療可以完治，通常需如同雞尾酒般，搭配各種治療手段，並需要醫病雙方的合作，多伸展、找對鞋、適當運動及減重才能達到長期控制症狀。千里之行，始於足下，如何養好一雙舒適的腳行萬里路，不如就從今天做起吧。

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使用瓦斯爐可能會增加血液惡性腫瘤的風險

保羅

2023 八月 30

以前我們做飯煮菜都是用木頭或者煤炭作為燃料，燃燒產生的大量濃煙對身體有害，特別是呼吸器官，拜經濟起飛之賜，後來改用瓦斯爐。
燃燒瓦斯會排放包括一氧化碳、甲醛和二氧化氮等有毒化學物質，稱為呼吸道刺激物，這些污染物會引發呼吸道疾病，特別是兒童。2013年的一項統合分析顯示，住在有瓦斯爐家庭中的兒童患氣喘的風險比住在沒有瓦斯爐的家庭中的兒童高42%；2022年的另一項分析計算出，美國12.7%的兒童氣喘可歸因於瓦斯爐。然而，燃燒瓦斯也會產生「苯」的致癌物質卻很少人注意到。

苯是一種化學物質，人類長期接觸空氣中高含量的苯會導致血液惡性腫瘤 (淋巴瘤和白血病)。

最近，「PSE (醫生、科學家和工程師 ) 健康能源」的研究人員在爐灶洩漏的未燃燒氣體中發現了一系列有害空氣污染物，包括致癌物質苯。進一步研究了爐灶和烤箱中天然氣和丙烷的燃燒如何影響室內苯濃度。以美國斯坦福大學的地球系統科學研究生Kashtan為代表，其成果發表在「環境科學與技術」期刊上。

研究人員測試了加利福尼亞州和科羅拉多州87個家庭中的爐灶中丙烷和天然氣的燃燒，排放在廚房和臥室內的苯濃度，監測時間長達8小時。

天然氣和丙烷燃燒會排放出可檢測的苯，在一些家庭中，室內苯濃度高於既定的健康基準。

高溫的天然氣和丙烷燃燒器以及溫度設置為350 °F (176°C)的烤箱，平均苯排放量比電線圈爐和輻射替代品的排放量高出10 至 25 倍，即使是低燃燒爐灶或燃氣烤箱也會排放大量苯；而電磁爐和正在烹調的食物都沒有檢測到苯。

排放苯的時間很快，將單個瓦斯爐打開45分鐘，苯的含量就會高於二手煙或石油和天然氣工廠邊界的苯含量。

瓦斯爐和丙烷爐產生的苯也會也會慢慢的擴張到家庭中其他的房間，在某些情況下，在爐子關閉後6.5小時內，臥室的苯濃度還是無法完全散去，即使室內通風和使用抽油煙機效果也並不理想，比二手煙排放的致癌物質更糟糕。

這一項研究結果顯示，在台灣的家庭中使用天然氣或丙烷的瓦斯爐都很常見，它們排放的「苯」會改變周圍生活和人們的室內空氣品質，進而危及人類健康，以及致癌包括淋巴瘤和白血病。解決的方法是在烹飪時，除了使用抽油煙機或打開窗戶確保適當的通風外，或改用電廚具，如電磁爐、茶壺、烤麵包機、電器烤箱和慢燉鍋等來取代。

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單側聲帶麻痺的影響及臨床治療

臺北榮總 耳鼻喉頭頸醫學部 許彥彬主治醫師

2023 八月 25

有些民眾可能一覺醒來，或在接受某些手術後，發現自己的聲音變了，變得小聲、變得無力，甚至完全是氣音，難以與人溝通；除此之外，有時還合併吞嚥的問題，在喝水或是飲用其他液體類的食物時，不斷地嗆咳。每次用餐、服藥時，都如臨大敵，壓力巨大。如果有上述的情形，應該儘速尋求耳鼻喉科醫師的協助，檢查是否有單側聲帶麻痺的問題。
致病原因
單側聲帶麻痺在耳鼻喉科門診中，並不少見，造成的原因十分多樣，常見的如表一與表二中所列。整體而言，掌管聲帶運動的神經束(迷走神經)由大腦發出後，向下經頸部至胸腔上部後，轉返向上進入喉部(喉返神經)，支配聲帶運動。所以上至大腦，下到胸腔上部的神經路徑中，只要出了問題，都可能造成聲帶麻痺的狀況。因此，一些影響到腦部、頸部、胸腔的疾病或手術，如甲狀腺癌、食道癌、肺癌的疾病本身，或是在手術治療時，都有影響聲帶運動的風險。有時則是癌症轉移到腦部，侵犯了中樞神經，出現聲帶麻痺。除此之外，有部分的病人，不一定能找到確切原因，一般推測可能與病毒感染造成神經發炎有關，歸在不明原因的分類。其他較少見的原因則包括了頸部外傷、中風、類風溼性關節炎等，也可能導致單側聲帶麻痹。
部分狀況如腫瘤壓迫神經或病毒感染，有時只是導致暫時性的神經功能失常，若是狀況排除或神經再生後，經過6-12個月聲帶的活動有機會回復。
單側聲帶的常見原因
癌症(如:腦癌、甲狀腺癌、食道癌、肺癌)
醫源性傷害(如:頸部、胸腔手術)
不明原因
胸腔主動脈瘤
肺部或縱膈腔結核
可能造成單側聲帶的手術或醫源性傷害
甲狀腺手術
頸椎手術
食道切除
腦部、顱底手術
頸動脈手術
縱膈腔鏡
冠狀動脈繞道手術
肺部切除手術
氣管插管
臨床症狀
單側聲帶麻痺因聲帶的一側神經受損而失去運動功能，所以聲帶在發聲或是進食時，可能無法適當地閉合，進而影響說話和吞嚥的能力。但因神經受損的狀況在不同個體間差異很大，病患的症狀嚴重度從近乎正常到完全無法發聲都有可能。大多數的病患在出現症狀後頭一、二週內，我們的身體會試著找出一些特定的方式來幫助聲帶的閉合，稱為代償作用。經過代償後，症狀可能略為改善，但在經過確切治療前，往往少有進一步的改善。
 
以下是詳細的症狀描述：
  1. 嗓音變化：這是最主要的症狀。受影響的聲帶無法運動，因此導致嗓音的變化。一般來說，患者的聲音會變得無力，嚴重時僅能發出氣音，並且失去了原本的力度和音調變化。
  2. 吞嚥困難：這也是常見的情形。因為聲帶無法完全閉合、阻擋，食物可能穿過喉部進入氣管，特別是液體類的食物下去的速度快，更容易嗆到。若是腦部或腦幹有病灶，咽部肌肉也受影響，可能連固體食物都難以下嚥。
  3. 咳嗽無力：正常的咳嗽是聲帶閉合後，在氣管內累積一定壓力再突然打開聲帶，釋放出壓力，造成向外噴出的力量。但若聲帶閉合不完全，自然無法累積壓力，因而咳嗽無力，難以帶出呼吸道內的分泌物，只好多咳幾次、不停地咳。
  4. 呼吸急促：有時單側聲帶麻痺的患者可能會有呼吸急促的感受，不過這並非呼吸道阻塞所導致，而大多是發生在病患與人談話時出現。起因是病患喉部在使用聲音時無法完全閉合，肺部吐出的氣漏得太快，因此病人必須多次吸氣才能說出一句完整的話，顯得上氣不接下氣的情形。
  5. 反覆呼吸道感染：由於食物、呼吸道分泌物進入氣管和支氣管，甚至是肺部，但卻又不容易藉由咳嗽排出。食物與口內含的細菌在增生後，患者的呼吸道容易受到感染，嚴重時甚至導致反覆肺炎、住院等狀況。
  6. 由於單側聲帶麻痺影響人們的說話能力。對於需要經常交際或者需要使用語言能力的人來說，這種影響可能會更為明顯，例如教師、演講者、銷售人員等。聲帶麻痺也可能會影響人的自信心和自尊心，尤其是在社交場合中，人們可能因為自己的聲音問題而感到羞愧或尷尬，不敢與人交談，進而影響自己的情緒和心理狀態。
 
診斷方式
單側聲帶麻痺的診斷是一個綜合性的過程，需要結合患者的病史、醫學檢查和影像學檢查等多種方法進行。以下是常見的單側聲帶麻痺的診斷方式：
  1. 病史詢問和身體檢查：醫師會詢問患者的病史，了解其病情的發展過程和症狀表現，是否先前有相關的疾病和手術病史。對患者也會進行身體檢查，特別是頸部等區域的觀察和觸診，尋找、排除如甲狀腺或頸部腫塊等可能的病因。
  2. 喉部內視鏡、頻閃內視鏡檢查：喉部內視鏡檢查為判斷是否有聲帶麻痺的最重要方式，可以直接觀察喉部和聲帶的形態與運動狀況，發聲時聲帶可否完全閉合，能檢測聲帶麻痺和其他喉部相關疾病。
  3. 影像學檢查：包括電腦斷層和磁振造影等影像學檢查，可以進一步觀察和評估聲帶和周圍結構的狀況，檢測是否存在腫瘤、發炎或其他神經性疾病等潛在原因。若病患有直接相關的病史，例如於接受甲狀腺手術後出現單側聲帶麻痹，則不一定需要接受影像學檢查；但對於未知原因的病患，以這類檢查來排除潛在腫瘤壓迫神經的風險，十分重要。
  4. 神經學檢查：包括頭部和頸部神經的評估。若同時有其他神經功能失常的情形，需要懷疑病因來自腦部或腦幹。有時醫師也會以喉部肌電圖來評估神經受損的嚴重度，以及將來神經功能恢復的機會大小，決定合適的治療方式。
 
綜合以上多種診斷方式，醫生可以確定患者是否患有單側聲帶麻痺，並評估其程度和原因，以制定相應的治療方案。值得注意的是，聲帶麻痺可能是其他疾病的症狀之一，因此需要全面評估患，避免頭痛醫頭，腳痛醫腳的缺失。
 
治療方法
單側聲帶麻痺的治療方式多種多樣，可以根據具體情況進行選擇，下面介紹幾種比較常見的治療選項及其效果：
  1. 語言治療：語言治療是一種綜合性治療方法，通常需要長期的訓練和配合。通過語言治療師的指導和訓練，利用喉部其他肌肉及組織協助聲門的關閉，經一段時間的練習後，可幫助患者改善聲音和說話能力。一般而言，若病患症狀不是太嚴重，且有強烈改變自己病症的動機，可以考慮以此方式治療。
  2. 聲帶注射：聲帶注射是通過向聲帶注射填充物質，來關閉發聲時聲帶間的空隙，進而改善聲音和吞嚥嗆咳的症狀。填充物質通常包括玻尿酸、膠原蛋白及自體脂肪等，各種物質皆有其優缺點，宜配合臨床症狀決定使用的注射物。聲帶注射有安全、見效快、對身體侵犯性小等優點，不過部分物質經一段時間後會被吸收，可能需再次施打以維持聲音及吞嚥功能。
  3. .喉部框架手術：大多指第一型甲狀軟骨成型術，是目前治療單側聲帶麻痺的主要方法之一。甲狀軟骨位在聲帶外側，保護著我們的喉部。第一型甲狀軟骨成型術是在軟骨上打開一個孔洞，再置入一些人造的植入物，如矽膠塊、Gore tex、鈦金屬板等，將外擴的麻痺聲帶推向內側，以利雙側聲帶閉合，從而改善聲音和說話能力。聲帶手術的效果通常很好，但是需要注意手術風險和術後恢復期，且年齡增長導致聲帶萎縮後，可能需要再次調整或輔以其他治療，以達到理想嗓音。
  4. 神經重建手術：利用週遭其他的神經來連接喉返神經的斷端，以提供喉部肌肉神經刺激訊號，來維持聲帶肌肉的張力及體積。這樣的治療通常有良好的長期效果，但術後可能要等待6-12個月才會見效，所以初期要考慮合併其他治療方式來改善病患的症狀。
如初始所言，部分的單側聲帶麻痹有機會在6-12個月後恢復，因此過去許多文獻建議應等待6個月，若狀況未恢復再接受治療。但顧慮到單側聲帶麻痹可能導致的肺炎風險及造成病人生活、職業上的不便，目前多提倡及早介入接受聲帶注射來改善上述症狀及危險。不過，臨床上每個人的聲帶閉合縫隙大小差異很大，症狀嚴重程度也有顯著不同。經單一種治療方式後，有人可回復正常生活；但較嚴重的病患在治療後雖大多有明顯進步，仍建議合併其他治療來達到更理想的生活品質。

結論
總體而言，單側聲帶麻痺多會對患者的生活產生巨大的衝擊，甚至導致嚴重的感染及生命危險，也可能影響病患的職業與社交，對人的生理與心理皆產生負面影響。而單側聲帶麻痺有許多不同的治療方式，各種的療法都有其合適的使用場合，需要根據臨床情況進行評估和選擇。絕大多數有單側聲帶麻痹的病患在接受合適的治療後，能夠有正常的生活，所以建議及早就醫治療避免併發症和改善生活品質。

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乳癌患者早在青春期就存在驅動基因突變

保羅

2023 八月 24

我們已經知道在健康組織中可以存在有癌症突變的clone (殖株)，這與癌症的發展有關。所謂clone是指一組具有共同祖先的相同細胞所組成，意味著這些細胞源自同一祖細胞。然而，我們並不了解導致癌症發生的正常細胞最初驅動突變究竟在何時發生，及發生惡化成癌症的順序。
京都大學分子腫瘤學教授Seishi Ogawa和他的同事為了解開這個迷題，他們追蹤了一種攜帶der（1;16）的乳癌驅動突變，其成果發表在頂尖雜誌「自然」期刊上。所謂der（1;16）是一種染色體融合，大約有20%的乳癌中常見的驅動突變。

在女性的一生中，乳腺上皮會經歷與月經周期、懷孕、分娩和母乳餵養的動態變化，會在正常乳腺上皮細胞會積累驅動突變。因此，研究人員分別從停經前、停經後乳癌病人，以及健康人的上皮細胞進行了全基因組測序和評估，建立了包括癌症和非癌症clone的系統發育樹圖譜，以推斷乳腺癌演變的整個過程。結果發現，停經前的女性會增加癌症驅動突變累積量，而停經後會減少驅動突變累積量。

接下來，研究人員選擇了含有癌症和良性乳腺病變（BBL）的手術切片樣本的五名患者，分析這些人的基因組。結果顯示，癌症病變和良性乳腺病變都有一個祖先。這個共同祖先常常演變多個獨立癌症創始細胞的後代，導致在同一腫瘤檢體中有不同的分子和表型特徵的腫瘤細胞群 (異質性)。。

又，研究人員根據在正常上皮細胞中測量的突變率估計了早期乳癌驅動突變的大約時間。他們發現獲得der（1;16）基因改變平均年齡為10.6歲 (5.8歲到16.9歲) 的青春期。而癌性和非癌性的最初共同祖先直到十多年後，患者平均年齡26.5歲 (18.1歲到34.4歲) 會出現。

最後，研究人員使用癌症基因組圖譜中已發表的610例乳癌病例的數據，分析了der（1;16）陽性乳癌的臨床和病理特徵，以及發病機制中的作用。研究結果顯示，與之前的研究相似，在119例（19.5%）病例中檢測到der（1;16）。其中，86.6% 病例被歸類為管狀A型 (Luminal A) 型癌症，而浸潤性小葉癌（ILC）中的der（1;16）陽性比浸潤性導管癌 (IDC) 多4倍（49.6 vs 12.7%）。管狀A型腫瘤通常具有良好的預後，其中der（1;16）陽性病患比陰性者活得更久。

總之，根據日本研究人員的這一項新的系統發育研究，導致乳癌的的正常細胞發生最初驅動突變可能在10歲左右的青春期，而癌性clone從最初共同祖先演變過來的平均年齡大約在26.5歲時。這一項研究也讓我們了解，乳癌的預防從小時候就要開始，實施有規律的健康生活，加上運動，讓導致乳癌的驅動突變或者惡性clone不會發生，是預防癌症的不二法寶。

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第2型糖尿病人的胰島素使用

振興醫院 新陳代謝科 李文齡主治醫師

2023 八月 18

第2型糖尿病人發病時，根據研究身體內的胰島素分泌功能，大約只剩正常人的一半，再經過幾年功能就會逐漸遞減，大約在5到10年之間，約有2~3成病人會出現身體內胰島素分泌不足以控制血醣的問题，即使運動加飲食控制，且再用上高劑量多種降血糖藥物，仍會發現血醣還是過高，病人會因此吃少，反而變得愈來愈瘦，糖化血色素大約從7.5%一路爬升到超過9%，糖毒性過高結果更使原本分泌不足的胰臟功能雪上加霜更分泌不出來，造成更高的血糖，致使糖尿病的慢性併發症也更為嚴重加速，甚至造成急性高血糖併發症引發生命危險。
由此可知注射胰島素在適當時機是需儘快介入使用，以補充病人不足的部份。門診大多數病人聽到要打胰島素，大多會排斥拒絕，甚至自行偷偷停打，造成更多併發症問题及器官損傷，例如臺灣洗腎比率在全世界排行過高，其中胰島素延遲注射就是重要原因之ㄧ。
 
糖尿病患者得癌症機率較一般人為高，這些病人常在癌症開刀後需進一步作後續的治療如放射線治療或化療等藥物治療。這時很多患者會發现，血醣會很難控制如以往。造成此一現象的原因很多，例如手術後或放射治療化療後需補充營養加大卡洛里、共病壓力所致、生病減少了運動或治療癌藥物造成血醣上升，例如類固醇。這時如果放任血醣升高，會造成病人免疫力更下降、食慾不振、傷口癒合不良、脱水，甚至嚴重者會出現昏迷或酮酸中毒等急症。
 
如果原本已有服用口服降血醣藥物，飯前血醣爬升到超過150mg/dL以上，或是飯後2小時超過200mg/dL，血醣上升趨勢愈來愈明顯，這時如果原本口服降血醣藥已用到最大量三種降血醣藥以上的仍控制不良，或是病人肝腎功能變不好時或是共病使用的藥物過多，病人難以耐受服用，都是胰島素使用的時機。
 
胰島素的注射在臨床上大多是安全，但是病人常會因害怕注射疼痛或者覺很麻烦，或是怕別人知道，或是誤以為注射胰島素就會很快要洗腎，或是害怕低血醣發生或者誤解一注射胰島素就是终身要一直注射等等原因而排斥注射胰島素。
 
糖尿病患者按照目前台灣2022糖尿病治療指引，如果當住院患者的血糖持續 ≥180 mg/dL 時，建議應開始使用胰島素，針對大多數重症和非重症患者，血糖目標值建議為 140-180 mg/dL。糖尿病患者在非重症的住院患者，若由口進食，胃口正常，建議的胰島素組合為基礎胰島素加上三餐餐前胰島素和校正胰島素。若胃口不佳或禁食者，建議的胰島素治療為基礎胰島素加校正胰島素。
可見胰島素在住院期間是最主要主力的血醣控制藥物。有高血糖症狀先以胰島素治療，因口服降血醣藥物在高血醣時藥效變很差，所以等病情穩定，大多數病人是可轉成口服降血醣藥物控制或部分患者需加注射一針基礎胰島素。
 
有研究指出，剛發病的第2型糖尿病患者如果先用胰島素治療可以使得胰島細胞休息恢復，以後胰島細胞的存活率會比沒始用者為佳，顯示在高血糖時一定要以胰島素介入治療來改善醣毒性。因為細胞有記憶，這些記憶效應會持續十年之久，也就是說你的血醣控制好。你得到的好處會有持續十年的時間。

目前根據精準醫學，都是以病人個別調控他的血醣目標，原則上愈年老、餘命愈少者會較寬鬆，越年輕、健康餘命越長者越嚴格，例如：妊娠糖尿病患者便會嚴密控制血醣。
所以患者及家屬不必害怕注射胰島素，其效用是過度急性或亞急性血醣升高期，等病人病情穩定，大多可停用或減量或減針。注射針頭目前也細如髮，不太疼痛，勇敢地挑戰讓血醣穩定，配合醫囑，方成上上策。

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攝入六種健康食物可以降低心血管疾病和死亡風險

保羅

2023 八月 16

隨著心血管疾病死亡人數從1990年的1230萬上升到2019年近1800萬，已經佔全球死亡人數的32%，而在這些死亡病例中，有85%患者的死因為心肌梗塞和中風。除了身體活動不足、吸煙和酗酒等生活方式因素外，不健康的飲食是全球心血管疾病和死亡的重要因素。
以前關於減少心心血管疾病和死亡的健康飲食之研究與討論中，只強調減少超加工食品和紅肉攝取，並沒有將全脂乳製品添加到飲食建議中。此外，研究只限於歐美的飲食模式，這些模式是否適用於包括非洲和亞洲等飲食變化相當大的地區，仍然未知。

加拿大麥克馬斯特大學McMaster University的Mente博士所領導的一項全球性研究，探討六種關鍵食物組合攝入是否可以降低心血管疾病和死亡的風險。研究結果發表在今年的「歐洲心臟雜誌」上。

這項資料包括來自5大洲21個國家的147,642名成年人的「前瞻性城市農村流行病學（PURE）」研究，提出了健康飲食評分標準，並且評估PURE健康飲食評分是否適用於來自高、中、低收入國家、世界各個地區以及既往有或沒有心血管疾病的人。所謂PURE健康飲食模式是包括每天兩到三份水果和蔬菜，每天三到四份豆類，每週七份堅果，每週兩到三份魚，每週十四份乳製品。如果攝入量高於組中位數，則每種食物的得分為1，代表攝入量健康，如果攝入量等於或低於中位數，則得分為零，代表攝入量不健康。總分範圍從0到6，分數小於或等於1的最低健康飲食評分表示最不健康的飲食，分數為5或者6的最高健康飲食評分表示最健康飲食。

他們還分析包括 3 項獨立的心血管疾病前瞻性研究（50個國家的43,834人）和 2 項針對心肌梗塞（52個國家的26,191人）或中風（33個國家的26,930人）的病例對照研究中，分析PURE健康飲食評分與事件的相關性全球是否一致。總體而言，研究人員分析了80個國家，244,597名個體和近50,000例記錄的心血管疾病事件的數據。

分析結果顯示在PURE研究對受試者平均9.3年的追蹤中，記錄了8,201 起主要心血管事件和 10,076 例死亡。分析健康飲食評分得分超過5分與最低的受試者相比，其死亡率、心血管疾病、中風和心肌梗塞的風險分別降低了30%、18%、19% 和14%。PURE飲食改善20%，死亡率和心血管疾病風險就可以分別降低了8%和6%。

在包括心血管患者的三項研究報告中也有類似的發現，死亡率、心血管疾病和肌梗塞分別降低了27%、21% 和15%，但是與中風的風險並沒有關聯。

此外，另一個兩項病例對照研究中，飲食健康評分較高的受試者，其首次中風和首次心肌梗塞死亡率的風險，只有較低飲食受試者的57%和72%。

而適度攝入未加工的穀類（每日推薦量35克）和未加工的肉類（每日推薦量58克）也對健康有益。

該研究還發現，與國民總收入較高的地區相比，在低收入國家，較高的飲食評分也顯著降低了心血管疾病或死亡風險。

這一項研究證實了過往多項西方國家的國際研究結果，即大量水果、蔬菜、堅果、豆類和魚類攝入可以降低全球心血管疾病的發生和死亡風險。而此次的研究成果還確定了包括牛奶、優酪乳、乳酪等全脂乳製品，可以成為健康飲食的一部分。這種飲食模式在世界所有地區，尤其是在食物攝入量較低的低收入國家都一樣適用。

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藥物介紹：Copanlisib（ALIQOPA）

臺北榮總 內科部血液科 劉嘉仁主治醫師

2023 八月 11

Copanlisib是一種泛第一類磷酸肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）抑製劑，用可於治療多種血液和實體惡性腫瘤，尤其治療無效的復發或難治性非何杰金氏B淋巴瘤病人具有良好的療效，合併 rituximab治療療效更好。依據第二期臨床試驗的結果，美國食品和藥物管理局於2017年9月已核准此藥用於至少接受過兩次全身治療的復發性濾泡性淋巴瘤成年病人，病人反應率為 58.7%，有效持續時間中位數為12.2個月。完全緩解率為 14.4%，部分緩解率為44.2%。本文主要討論在癌症治療上的效用及安全性，特別是在惡性淋巴瘤的病人。
作用機制
copanlisib對PI3K α和δ亞型具有特殊活性，已被用來嘗試治療多種血液和實體惡性腫瘤。PIK3CA基因的體細胞突變或倍增，以及磷酸酯酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog, PTEN）的功能喪失，皆導致PI3K過度活化，並造成癌症的發生。 此外，第I 類 PI3K的活動與癌症治療的抗藥性相關，此藥可以抑制此機制。
 
臨床試驗
・非何杰金氏淋巴瘤
CHRONOS-3是一項多中心雙盲隨機的第三期臨床試驗。所收錄的病人包含：(1)CD20陽性和緩型 B細胞淋巴瘤的病人在最後一次含抗CD20單克隆抗體的治療後復發且無疾病進展且無治療超過12個月，(2)對於不願或不適合接受化療的病人至少6個月。此臨床常試驗於2015年8月至2019年12月期間共收錄458位病人，其中307名隨機分配實驗組以copanlisib加 rituximab治療，151名病人被分配至安慰劑rituximab治療。追蹤時間中位數為19.2個月，實驗組205位病人其無疾病進展生存期中位數為21.5個月(對照組13.8個月)，有統計上和臨床顯著改善。最常見的3–4級不良事件是56%高血糖和40%高血壓。其中有47%的出現的嚴重的不良事件(對照組18%)。綜合而論此藥合併rituximab改善了復發性和緩型何杰金氏淋巴瘤病人的無疾病進展生存期。
 
・實體腫瘤
首次研究招募了48名實體腫瘤的病人，包括乳腺癌、子宮、胃/食管、膀胱、胰腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、結腸癌和其他癌症。結果分別在1名和2名病人中觀察到完全和部分緩解，其中15名病人疾病穩定，另外15名病人出現疾病進展。完全緩解的病人患有子宮內膜癌患者，PIK3CA和PTEN發生突變，並且PTEN蛋白完全喪失。在超過4個週期的治療後，10名沒有完全喪失PTEN的病人都沒有治療反應（NCT00962611）。
一項Ib期劑量遞增試驗報告了在晚期實體腫瘤病人中合併使用copanlisib（0.2–0.8 mg/kg，每週一次，每3週停1週）和MEK抑製劑瑞法美替尼（refametinib）的抗腫瘤活性（n = 49）。一名子宮內膜癌病人有部分反應，另外9名病人在超過4個治療週期後病情穩定（NCT01392521）。
 
一項開放性第一期劑量遞增試驗評估copanlisib（0.6或0.8 mg/kg，28天週期的第1、8和15天）合併gemcitabine（n = 16）或gemcitabin合併cisplatin（n = 13）晚期癌症病人。兩名接受copanlisib、gemcitabine和cisplatin治療的膽道癌病人對治療有反應[1例完全反應和1例部分反應]（NCT01460537）。
 
在28天週期的第1、8和15天服用copanlisib 0.4或0. 8mg/kg已在日本晚期或難治性實體腫瘤病人（2名非小細胞肺癌病人4例結腸癌，膀胱癌、腎癌、胰腺癌和胃腸道間質癌各1例）。沒有病人對治療有反應，但是，接受copanlisib 0.4 mg/kg的有1人和接受0.8 mg/kg的有3人病情穩定。0.4和0.8 mg/kg劑量的進展時間中位數分別為52天和53天（NCT01404390）。
 
統合分析
8項研究共652名復發或難治性非何杰金氏B淋巴瘤病人，其完全緩解率、部分緩解率、反應率、疾病穩定率、疾病控制率和疾病進展率分別為13%、40%、57%、19%、86%和9%。合併Rituximab治療的完全緩解率和反應率高於單用此藥物治療復發或難治性非何杰金氏B淋巴瘤（34%對6%，p < 0.01；89%對42%，p < 0.01）。對於復發或難治性和緩型非何杰金氏B淋巴瘤病人，單用此藥治療的完全緩解率反應率低於合併rituximab治療（7%對34%，p < 0.01；58%對92%，p < 0.01）。常見的副作用包括高血糖（66.8%）、高血壓（48.6%）、腹瀉（35.1%）、噁心（35%）和疲倦（30.3%）。其中常見≥ 3級副作用包括高血糖（45.1%）、高血壓（35.1%）和嗜中性性球減少（14.8%）。單獨使用此藥或合併rituximab療法之間的副作用比較，高血糖、高血壓、疲倦、≥ 3級高血壓和≥ 3級高血糖，兩組之間有顯著差異。總結而言，與copanlisib單用治療相比，合併rituximab單用治療治療復發或難治性非何杰金氏B淋巴瘤療效更佳，且安全性可控。
 
用藥注意事項
建議劑量為60 mg，在28天週期的第1、8天和15天給藥，每次1小時靜脈輸注。僅與0.9%生理食鹽水鈉溶液混合。不可與其他藥物或其他稀釋劑混合或注射。常見副作用包括高血糖、腹瀉、疲倦、高血壓、白血球減少、嗜中性球減少、噁心、下呼吸道感染和血小板減少。 最常見的嚴重（3–4 級）不良反應包括高血糖、白細胞減少、高血壓、嗜中性球減少和下呼吸道感染，且有 6%的病人發生嚴重的非感染性肺炎。如果必須使用強CYP3A抑制劑，可能增加毒性風險，則劑量減至45 mg。以下根據317名接受單一此藥治療的研究，針對不同副作用進行介紹：
 
・感染
發生嚴重感染有19%，最常見的嚴重感染是肺炎。在第3級以上的感染需停用此藥。其中有0.6%發生嚴重的肺囊蟲肺炎（PJP）。在使用此藥治療之前，需考慮對高危人群進行PJP預防。對任何疑似PJP感染的病人停藥，若確認感染則治療至解決再恢復之前的劑量並同時預防PJP再發。
 
・高血糖
治療的病人中有41%發生3級以上高血糖（血糖250 mg/dL或更高）。血糖通常在輸注後5至8小時達到高峰，糖化血色素（HbA1c）正常的病人在治療結束時有10%病人 HbA1c > 6.5%。糖尿病病人在接受此藥治療前應控制血糖。
 
・高血壓
26%的人發生3級高血壓（收縮壓160 mmHg或舒張壓100 mmHg以上）。其中0.9%的病人發生嚴重高血壓事件。用此藥治療可能會導致輸液相關高血壓。每次在開始輸注之前控制血壓。
 
・非傳染性肺炎
有5%發生了非感染性肺炎。出現肺部症狀，例如咳嗽、呼吸困難、缺氧或放射學檢查出現間質浸潤應暫停copanlisib並安排診斷性檢查。可給予皮質類固醇。
 
・嗜中性球減少症
有24%發生3或4級嗜中性球減少症，其中有1.3%發生嚴重嗜中性球減少。使用藥物期間至少每週監測一次血細胞計數。
 
・嚴重皮膚反應
分別有2.8%和0.6%發生了3級和4級皮膚反應。嚴重的皮膚反應發生率為0.9%，包括剝脫性皮炎、剝脫性皮疹、瘙癢和皮疹（包括斑丘疹）。
 
・胚胎及胎兒毒性
依據動物研究結果及其作用機制，在動物生殖研究中，可引起胚胎胎兒死亡和胎兒畸形。建議女性具有生殖能力的男性和具有生殖能力的女性伴侶於治療期間和最後一次給藥後至少一個月避孕。由於對母乳喂養幼兒的嚴重不良反應的可能性，建議哺乳期女性在治療期間和治療後至少1個月內不要哺乳。
 
討論
此藥合併 rituximab的合併療法對復發或難治性非何杰金氏B淋巴瘤和復發或難治性和緩型非何杰金氏B淋巴瘤的療效高於單用copanlisib治療，對於復發或難治性非何杰金氏B淋巴瘤病人是一種很有前景的治療方案。也需要更多的前瞻性臨床試驗來證實這疾病及其他癌症的應用。
 
目前國健局109年通過核准Copanlisib，此藥對PI3Kα和PI3Kδ具有高度選擇性，因此成為非何杰金氏B淋巴瘤的有效治療藥物。在安全性上，其相關的最常見不良事件是高血糖和高血壓，這可能與藥物對PI3Kα抑制有關。我們建議在使用前對病人進行糖尿病篩檢，並在治療期間監測血糖及血壓。

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我們使用免疫檢查點抑制劑治療癌症是否超量了？

保羅

2023 八月 10

免疫檢查點抑制劑的開發，不但延長癌症病患的壽命，甚至於可以治癒。目前，近 50% 的各類型晚期癌症患者使用此類藥物。其中，保疾伏 (nivolumab) 和吉舒達 (pembrolizumab) 是最有效的藥物。然而此類藥物非常昂貴，已經成為包括台灣在內的各國健康保險的嚴重負擔。
最初使用吉舒達和保疾伏治療轉移性黑色素瘤和非小細胞肺癌的臨床試驗是以病患的體重來換算藥物劑量。因此美國藥物食品管理局 (FDA) 在2014年分別批准了吉舒達，每 3週一次 2mg/kg 的劑量；保疾伏，每2週一次 3 mg/kg 的劑量。

2018年，藥廠以固定劑量的藥代動力學與以體重換算劑量的藥代動力學相似，因而改採固定劑量取代（吉舒達每 3 週 200 毫克；保疾伏每 2 週 240 毫克）。比起基於體重的劑量，固定劑量高於絕大多數患者所需的劑量，結果讓病患付出更多的醫藥費用，承受過多不良事件的風險。譬如，在一項研究中，美國用於治療非小細胞肺癌的一線吉舒達支出每年增加超過 8 億美元。在另一項研究中，法國的吉舒達和保疾伏支出每年增加 6100 萬美元 。

對國人而言承受的風險更多。美國人的平均體重大約在80到90公斤之間，而國人的體重大概在56(女性平均身高160公分，平均體重為 56公斤) 到65公斤 (男性平均身高170公分，平均體重為65公斤) 之間。固定劑量用於平均體重較輕的亞洲人，可能增加10%到25%的劑量。

當年衛福部也提出質疑，但是藥廠並沒有給滿意的答覆，加上美國FDA批准了固定劑量取代體重為基礎的劑量，不得不使用固定劑量來治療病患，增加健保的支出。

2020年，美國華盛頓大學癌症中心的Hall醫師提出一項發表在「癌症醫學」的研究結果：在 4 個月的研究期間，只要將吉舒達和保疾伏劑量最小化，加上兩種藥物共用小瓶，可節省該癌症中心 150 萬美元。然而執行上有其困難度，包括 FDA 劑量標籤、醫院禁止共享藥瓶的政策，和無法獲得較小藥瓶。

由於免疫檢查點抑制劑費用高昂，密歇根大學安娜堡分校Bryant醫學博士的研究團隊探討是不是可以在基於體重的個別化劑量以及劑量4捨5入和小瓶共用等管理工作，來減少藥物使用以及降低支出。該研究結果最近發表在「衛生事務」上。

研究人員分析了 2021 年從退伍軍人事務醫療中心使用包括吉舒達 (51.5%)、保疾伏 (22.7%)，atezolizumab (12.1%)、durvalumab (11.9%) 和cemiplimab-rwlc (1.8%) 中，至少使用一劑任何類型免疫檢查點抑制劑的8276 名患者的記錄。

該團隊發現，退伍軍人事務醫療中心每年花費約5.37億美元在免疫檢查點抑制劑上。但是，實施結合基於體重的劑量、劑量捨入和小瓶共用的管理措施，每年可以為退伍軍人事務醫療中心節省 7400 萬美元( 13.7% ) 的經費。

個別免疫檢查點抑制劑而言，吉舒達僅基於體重的劑量，年度支出就可以減少1400萬美元 (4.9%)；增加劑量捨入的年度總成本節省了2400萬美元（8.1%）；使用剩餘產品永遠不會被丟棄的「無限制一次性小瓶共用」，每年節省5800萬至5900萬美元的成本；保疾伏使用「無限制一次性小瓶共用」，每年也可以節省約500萬美元的成本；atezolizumab 和durvalumab使用量較少，但是每年也節省了 340-540萬美元的支出。

這一項研究顯示，採用藥理學上包括吉舒達和保疾伏合理的的新免疫檢查點抑制劑管理措施可以節省大量資金，而不會降低預期療效。

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面對重粒子治療~病人的治療過程及準備

臺北榮總 腫瘤醫學部放射腫瘤科 楊婉琴醫師

2023 八月 04

重粒子治療是最新的粒子放射治療，有別於其他放射線治療重粒子治療提供更強大的破壞力，更可以消滅頑劣的癌細胞，對病人有更好的療效，目前這項治療在台北榮民總醫院自民國112年五月起，將正式啟用重粒子治療。以下將介紹重粒子治療的治療流程和病患在看診及治療前的準備，以幫助病友及家屬面對重粒子治療時，不再徬徨不安。
一、諮詢門診預約
1.病情資料準備
為了能讓醫師於看診前預先了解患者病情，如病患於其他醫院診斷癌症或接受癌症治療，請病患或家屬於預約諮詢門診前，事先準備好病情資料，包含：(1)病歷資料(門診紀錄或出院病摘)、(2)醫療影像光碟及報告(如電腦斷層、核磁共振、正子攝影等，近兩個月內為佳)、(3)病理切片報告、(4)過去放射治療紀錄、(5)手術或化學治療病歷紀錄、(6)近三個月抽血報告。醫師可藉由這些資料初步判斷符合重粒子治療適應症與否，而能加快後續治療流程的安排。
2. 諮詢門診
備妥上述資料後，病患及家屬可藉由電話專線預約重粒子諮詢門診，由專人安排諮詢門診看診時間。透過諮詢門診，醫師將與病患及家屬討論疾病現況、是否符合重粒子適應症、治療成效及副作用、治療費用、後續流程與安排。必要時，我們也會經由多專科會議及重粒子治療會議，由多位醫師共同討論最佳治療方案。若適合重粒子治療，將進行後續準備工作及治療的安排，若不適合，也會建議其他替代治療方案，轉診適合的科別。
 
二、治療前準備
1. 模具製作
由於重粒子治療屬於高精準度放射治療，因此很仰賴模具固定病患的姿勢及位置。不同的治療部位有不同擺位及固定需求，而有不同的模具製作。常用的固定模具包括：口腔咬合固定器、熱塑性身體固定外殼、及各種支撐架等。製做模具時，放射師會將病患的身體調整至預定的治療姿勢，並按照病患的身形製做固定姿勢的模具。此流程約需半小時至一小時，過程中病患只須配合放射師指令維持身體姿勢即可，全程都不會有疼痛的感覺，因此不必過度緊張，身體放鬆不緊繃。
2. 呼吸訓練
胸腹部腫瘤的病患在治療時，有時必須配合平穩的呼吸進行呼吸調控，因此這些病患在製作模具當天，還需進行一至兩小時的呼吸訓練，以確保定位及治療時，患者能維持平穩的呼吸。
3. 定位電腦斷層
所謂的定位指的是做電腦斷層掃描以取得影像來進行後續治療計畫的規劃。患者與家屬可能心中會有疑問: 為何除了原先診斷用的核磁共振及電腦斷層影像外，還需接受額外的定位電腦斷層呢？原因是因為比起診斷用的影像檢查，病患接受定位電腦斷層時有些額外的要求，包括：(1)執行定位時身體的姿勢及模具的使用必須與治療時一模一樣；(2)有些胸腹腫瘤的病患需在定位時由儀器偵測呼吸時體表的移動，並對應到體內腫瘤的移動; (3)腹部的腫瘤對於腸氣的量及膀胱的大小也有一定的要求，需做事前的準備。上述的原因，使得每位病患於治療前都必須接受定位電腦斷層。定位所需時間依每位病患的疾病位置及狀況而有所不同，一般來說約需半小時至一小時左右，但若有變換姿勢、胃或腸子的空氣過多、或膀胱脹尿程度不夠等情況，因為需反覆調整的緣故，有時定位時間會長達二或三小時。
4. 治療計畫製作
完成定位的電腦斷層後，醫師及物理師會根據定位的電腦斷層製作治療計畫，由於良好的治療計畫除了能夠給予腫瘤足夠的放射線劑量外，也必須保護好周圍的正常組織。因為制訂計劃過程當中需要多方考量及反覆修改，因此大約需10到14天的時間。
 
三、治療開始
1. 治療前排練
治療當中若需要進行呼吸調控的病患，會在治療的前一天或兩天進行治療前的排練。所謂治療前的排練，指的是模擬治療時所有的條件，包含：姿勢、固定模具的使用、呼吸起伏，以這個狀態再做一次確認用的電腦斷層。用這個電腦斷層來確定腫瘤的位置和大小和定位電腦斷層看到的是相同的，這樣我們更能確定之後治療時粒子線是很精準地照射在腫瘤上。若發現腫瘤的位置及大小有太多的改變，則可能會考慮重新做新的定位電腦斷層及治療計畫。
2. 治療 
約在定位電腦斷層做完的10到14天後，治療即會開始。療程的安排通常一週治療四次，一天一次，總治療次數則因不同的癌症種類而有所不同(1到20 次不等)。一次的治療時間也會依據不同治療規劃、是否搭配呼吸同步調控等而有差異。平均來說，在治療室內從躺上治療床到治療結束，每次約需20到40分鐘。在這段時間內，首先我們會使用X-光影像或治療室內的電腦斷層進行影像對位確認位置，治療床在過程中會有些許移動或旋轉，放射師也可能會按照對位的情況進入治療室內調整病患的位置及姿勢。對位完成後即開始進行照射，照射當中全程不需打針注射藥物，也不會有任何疼痛的感覺，因此病患無須過度緊張，只需放輕鬆配合放射師的指令即可。每次的治療流程大致上都如上述，直到整個療程結束。
3. 療程中的常規門診
病患在療程當中，每周需由主責放射腫瘤科醫師看診一次，以了解病患是否在治療過程當中發生副作用，並開立緩解症狀的藥物。
4. 療程中的重新定位電腦斷層
由於腫瘤有可能會在治療過程當中縮小或發生腫脹的狀況，有時候我們也會在療程當中再一次安排電腦斷層掃描，必要時也會重新製作治療計畫。
 
四、後續追蹤
整個療程結束之後，後續會安排定期的門診追蹤及影像檢查。由於大部分的疾病最常發生復發的時間點是在治療後的兩年內，因此在前兩年追蹤會較為頻繁，約每三個月回診及接受影像檢查一次。過了兩年之後，追蹤的時間間隔便會拉長。除了定期於重粒子治療的門診返診外，我們也建議病患回到原來醫師的門診 (腫瘤內科、外科等)繼續接受追蹤及後續治療。
 
五、病患所需做的準備
不同部位的腫瘤的病患在治療期間所需做的準備是不同的，以下列舉幾個常見各個部位腫瘤所需做的治療前或治療期間的準備。不過須注意的是，每位病患實際上需注意的事項及治療前準備，仍應以醫師及護理師的指示為主。
1.頭頸部腫瘤 
與頭頸部的光子治療相同，病患在接受治療前，必須先由牙醫師評估牙齒狀況，並進行齒垢清除及拔除應該移除的齲齒。除此之外，由於口腔內的金屬植入物(如假牙、補牙材料等)，可能會影響到治療的精準度，因此我們也會請牙醫師移除治療時粒子線會經過的口腔內金屬物質。待上述的步驟都完成後，我們還須製作固定口腔開合的固定模具，例如：牙套、壓舌板等，並於定位電腦斷層及每次治療時配戴。另外，病患在治療期間可能會有口腔潰瘍的副作用出現，在治療期間的中後階段至治療結束後的兩周內，飲食盡量以軟質或流質、溫涼的食物為主，以減少對口腔粘膜的刺激。
2.肺部腫瘤
由於肺部的腫瘤會隨呼吸起伏而移動，因此治療時必須搭配呼吸調控系統。大部分的狀況下，病患在治療及定位時不需憋氣或做腹式呼吸，因此事前其實不需做特別的練習，只要在定位及治療當下放輕鬆，保持平穩的呼吸即可。
3.腹部腫瘤
腹部腫瘤的患者除了和肺部腫瘤患者一樣，需要在定位及治療時保持平穩的呼吸外，另一個是需要減少腸胃道空氣對於治療準確性的影響。因此，絕大多數腹部腫瘤的患者在治療期間，醫師會開立消脹氣的藥物請患者每天服用，另外，也會請病患在定位及治療前，需禁食三到六小時不等，以減少上腹部膨脹對於照射精準度的影響。
4.骨盆腔腫瘤
骨盆腔腫瘤和腹部腫瘤一樣，治療的精準度容易受到腸氣及糞便的影響，因此在治療期間須每天服用消脹氣藥物及緩瀉藥，確定治療時骨盆腔內沒有積累過多腸氣及糞便。另外，進行攝護腺癌及子宮頸癌照射時，膀胱膨脹到一定體積可以達到減少膀胱放射線劑量的目的，以減少粒子線對於膀胱的傷害，因此定位及治療前，病患須憋尿一小段時間，讓膀胱脹大到一定的體積。
 
總結
重粒子治療許多流程和病患的準備其實與一般的光子治療有許多雷同的地方，然而為追求更精準地對位及照射，許多步驟相對來說會較為反覆且耗時，請病患在這些過程中保持耐心及放鬆的心情，更能順利完成治療。上述的流程及事項也僅是大原則，治療及準備細節仍會以患者不同的疾病及狀況而有不同。希望以上簡短的介紹，能讓各位病友及家屬對於重粒子治療的流程有更深入的了解。

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