我的手會不會變形？關於類風濕性關節炎和手部退化性關節炎，你所需要知道的二、三事

臺北榮總 過敏免疫風濕科 歐道昇醫師/陳明翰主任

2023 十一月 09

在過敏免疫風濕科醫師的診間裡，「我的手會不會變形？」大概是最困擾病友的疑問之一。而手部的關節炎，最常見就是類風濕性關節炎和退化性關節炎。

類風濕性關節炎的起因

類風濕性關節炎的起因是，自體免疫體質驅使免疫細胞攻擊身體多處中、小型關節，造成劇烈發炎，引起關節疼痛、紅腫。關節內的「滑膜組織」因為發炎而不斷增生，侵蝕關節周邊的肌腱、韌帶、骨頭，造成破壞。從外觀上看，這個過程就是許多患者觀察到的「關節變形」。

疾病發作的速度大多是在數週到數個月達到最嚴重的程度。少數病人的表現是單一或少數關節於幾天內急速疼痛、腫脹。另外一些病人則以全身多處關節反覆發病、時好時壞來表現。

 

如果家族中有人罹患類風濕性關節炎、其他人發病的機率也會上升。偶爾也有親屬是有其他免疫系統相關的疾病。如全身紅斑性狼瘡，可見這些自體免疫疾病都共享了一些致病機轉。 

類風濕性關節炎的特色

類風濕性關節炎病人約四分之三是女性，四分之一是男性，發病年齡多介於三十到六十歲，是慢性發炎性疾病中最常見的，但以全人口來說相對罕見，患有類風濕性關節炎的人估計佔總人口的千分之一到百分之一。

一旦發病，手指和手腕是最常被影響的關節，但手肘、肩膀、膝蓋、腳踝、腳趾等關節也有可能被侵犯，而食指到小指最靠近指甲的指關節則較不受疾病影響。常見的特徵是，早晨起床後關節特別僵硬，且持續超過三十分鐘，活動關節一陣子之後才逐漸改善。

 

如果未接受抗風濕病治療、未妥善控制疾病，關節除了紅腫、疼痛之外，還會因為發炎而沾黏，使關節的活動範圍變小。關節周圍的韌帶被破壞則會使關節歪曲、不穩固，嚴重時甚至會關節滑脫。軟骨、硬骨遭到破壞也會導致類似的情形。肌腱發炎嚴重時甚至可能發生撕裂或是完全斷裂。關節周邊的肌肉在關節長期發炎、活動度受限的情況下也會萎縮。

 

由於疾病的根源是全身自體免疫體質，患者還會時常感到身體特別疲累、全身肌肉痠痛、體重減輕、心情憂鬱，而且體內器官、五臟六腑都有可能受影響，手部關節只是最常見、最典型的發炎部位。若疾病控制不佳，可能發生的併發症還有：

• 心血管病變（例：心肌梗塞、四肢血管硬化狹窄）
• 腦血管病變（例：中風、腦血管炎）
• 間質性肺炎
• 皮膚病變（例：皮膚血管炎、皮膚潰瘍、類風濕結節等）
• 腎病變、蛋白尿
• 貧血、白血球低下、脾臟腫大
• 眼球發炎、修格蘭症後群（俗稱乾燥症）
• 纖維肌痛症
• 頸關節疼痛、僵硬、脫位

 

類風濕性關節炎的診斷除了問診之外，尚需仰賴抽血檢驗、X光攝影、肌肉骨骼超音波檢查，而且需要跟其他疾病做區別，需要綜合判斷才能確診。有時候甚至需要分多階段、在醫師門診追蹤一段時間才有辦法下診斷，所以在發病初期、診斷還沒確定時，在同一位醫師或同一間醫院的門診持續回診比較有助於診斷。

類風濕性關節炎的治療

數十年前、治療選項稀少的年代，類風濕性關節炎不一定能得到控制。許多病人服用高劑量的消炎止痛藥，病情改善卻還是很有限，不但關節的腫痛難以忍受，關節的破壞、變形也在所難免。

 

很幸運的是，隨著科技和藥物的演進，現代已經越來越少病人因為類風濕性關節炎而導致手部變形了。風濕科醫師運用各式各樣的治療改變原先的病程，多數患者的手關節都被保護得很好，功能和外觀與常人無異。這些對抗關節炎的現代武器包括口服抗風濕病藥、口服小分子抑制劑、靜脈注射或皮下注射藥劑、免疫抑制劑、類固醇。

 

除了消彌關節發炎，在適當時機接受復健也很重要，如此才能避免肌肉因為發炎而萎縮，避免關節因久未活動而攣縮。

 

對類風濕性關節炎的病人來說，人工關節置換手術能給予的幫助有限，除非關節破壞已經到很後期，不然患者很少接受手術治療。但若發生肌腱撕裂或完全斷裂的情況，則可以至外科醫師的門診評估是否能用手術修補。

疾病被妥善控制後，許多病人的關節因為曾經發炎而變得敏感，常常因為天氣變化而隱隱作痛，這跟溫度、濕度變化造成的氣壓改變有關，不需過於緊張、害怕。這時，患者可以自行運用冰敷或熱敷緩解不適。唯一需要注意的是，當關節變得又紅又腫，有可能是關節炎又發作起來了，這時候不宜熱敷、接受復健治療、劇烈活動肢體，不然發炎可能更劇烈。這時能做的只有冰敷，需等待疾病重新控制妥善後才能熱敷、接受復健治療、做運動。

退化性關節炎的起因

我們再談談另一個常見的關節炎~退化性關節炎，同樣可以發生在手部，但它是完全不同的疾病。

 

退化性關節炎的發炎非常輕微，但造成的結果是軟骨細胞生長代謝停滯、甚至死亡。而軟骨是硬骨之間的緩衝墊，功能是避免身體在活動時硬骨互相撞擊而磨損，軟骨細胞的死亡會導致軟骨的製造減緩，使軟骨磨損的速度快於再生的速度，關節不堪磨損下就會發炎，發炎持續會讓軟骨細胞繼續凋零，形成惡性循環……

 

跟類風濕性關節炎不同，上述退化性關節炎的關節病變非常緩慢，關節不適大多在數年至十多年間緩慢浮現。由於關節的疼痛輕微，有時候甚至只有痠軟、無力而不會疼痛，導致病患沒有意識到問題，拖到較後期才發覺生病了，很晚才得到診斷。

退化性關節炎的特色

退化性關節炎病人的發病年齡大多超過五十歲，女性略多於男性，非常常見，尤其在老年人之間，是造成醫療體系及社會經濟龐大負擔的疾病。

 

跟類風濕性關節炎相反，退化性關節炎常出現的位置是最靠近指甲的指關節及大拇指，反而較少影響到手腕。關節的腫、痛也較輕微，不如類風濕性關節炎劇烈。但退化性關節炎一樣容易在全身關節發作，如脊椎關節、髖關節、膝關節。所以手部罹患退化性關節炎的患者，也要注意其他關節是否不適。

 

退化性關節炎的關節腫脹，大多是輕微發炎造成關節積水增加的結果，大多不會像類風濕性關節炎一樣引起滑膜組織增生。

退化性關節炎的治療

退化性關節炎的治療不需要使用太多藥物，原則上以局部消炎藥膏或口服消炎藥物為主。根據情況還可以接受手部復健運動、使用手指關節的輔具。

以目前的醫學證據來說，葡萄糖胺、類固醇、抗風濕病藥、靜脈注射或皮下注射藥劑等治療，皆不如消炎藥膏及口服消炎藥有效。

如果患有跟退化性關節炎相關的因素，例如肥胖、全身性發炎疾病，則應該盡量控制以避免加重病情。

結論

類風濕性關節炎、退化性關節炎的共通點是，大致上都左右對稱地發生在雙手關節，成因都跟遺傳、環境、習慣有關，許多細節現代科學都還不明瞭。不管是哪一種關節炎，平時的復健運動都扮演重要角色。

兩種關節炎乍看很容易區分，但其實疾病千變萬化，除了這兩種較常見的關節炎，還有其他許多可能性，更何況這兩種關節炎還常常同時出現在同一位病人身上。所以，遇到關節不適還是需要尋求醫師診斷，在門診追蹤治療。

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癌症過早死亡是可以預防的嗎？

保羅

2023 十一月 08

癌症是全球過早死亡的主要原因。2017 年，從國際的經濟合作暨發展組織(OECD)的38個會員國的資料分析，估計發生了約190 萬例過早死亡是可預防的和超過100 萬例過早死亡是可治療。其中，分別有31%和27%由於癌症而過早死亡。癌症過早死亡導致的生產力損失，造成了巨大的社會和財務成本負擔。

2023年，義大利 Collatuzzo回顧了包括吸煙、職業暴露、感染、空氣污染、酒精、飲食和肥胖等可改變的危險因子與癌症之間的關聯，對這些癌症原因危險因素並不完整的理解。主要是以前很少有對癌症進行全面性研究。

目前國際癌症研究機構癌症監測副主任、Soerjomataram醫學博士領導的研究人員及其合作夥伴分析了185 個國家，有關36種癌症導致的過早死亡的資料。這是首次按國家、癌症和性別對可預防和可治療的過早死亡導致壽命損失的全球分析。研究結果發表在《柳葉刀全球健康》上。

根據分析，2020年，全球共有996萬人死於癌症，在70歲之前因癌症過早死亡有528 萬人，其中363萬人是可以預防的，165萬人是可以治療的。而男性過早死亡人數為290萬，女性過早死亡人數為230萬。癌症過早死亡導致全球損失約1.828億壽命年數，其中68.0%是可透過改變生活方式、戒菸或癌症篩檢等一級預防或早期發現來避免，而剩下的32.0%透過治癒性治療也可以避免的。

基於預期壽命、教育程度和國民總收入的數據排列出「人類發展指數（HDI）」得分，可以分成低等、中等、高等以及極高等4級得分國家。「人類發展指數」水準低、中或高的國家的早年壽命損失年數比例均高於「人類發展指數」水準極高的國家。

在230萬女性中，低「人類發展指數」國家中多達72%的癌症是過早死亡的，而在指數極高國家中這一比例只有36%。事實上，有65%可以透過預防或檢測工作來避免，而剩下的35%婦女如果都能獲得最佳的癌症照護的話，也可能可以避免早期死亡。

 

就疾病而言，由於許多中等至極高收入國家男性吸菸率很高，他們因肺癌過早壽命損失年數較高。在高等「人類發展指數」國家，女性肺癌過早死亡盛行率也很高。而低「人類發展指數」國家的女性比男性承受著更高的癌症過早死亡負擔，其中大部分是由於人類乳突病毒（HPV）引起的子宮頸癌。

至於可治療的大腸癌和乳癌的過早癌症死亡人數因不同等級的「人類發展指數」國家而異。在高收入國家，篩檢計畫也透過在早期階段治療大腸癌和乳癌，幫助減少過早死亡。而在低收入和中等收入國家，這些篩檢計劃仍然無效。因此，這些國家需要根據其民眾具體情況量身定製篩檢指引，以使人們有更多機會早期診斷或獲得有效的癌症治療。

那麼如何預防癌症過早死亡呢？減少接觸四個主要危險因素：1.禁菸：譬如印度、孟加拉和尼泊爾等中等「人類發展指數」國家的男性使用無煙菸草較高，導致男性肺癌和頭頸癌的發生率上升；2.戒酒：例如中東歐和東亞居民酒精的使用，再加上吸菸增加了肝癌和食道癌的風險；3.體重過重：中等到高等國家，由於經濟的改善，暴飲暴食，有40%個人口體重過重，成為過早引發可預防的癌症死亡的主要原因；4.感染：例如在低「人類發展指數」國家增加 HPV 疫苗接種覆蓋率和癌症篩檢可能會消除子宮頸癌。

總而言之，這項研究強調每個國家會因性別和「人類發展指數」等級而導致對特定癌症類型過早死亡有不同影響，因此每個國家的人們都面臨不同癌症的風險因素，除了透過一級預防或早期發現（即早期診斷或篩檢），或透過治癒性治療以外，還需要在改善生活方式和疫苗接種方面進行更多投資，以解決癌症過早死亡的不平等問題。

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打造腫瘤替身：從循環腫瘤細胞談起

北醫附設醫院 細胞治療中心/放射腫瘤科 呂隆昇副教授

2023 十一月 02

癌症的起因是體細胞基因或其結構產生變異，致使細胞內蛋白功能網路失衡，突破先天細胞增生上限，因而得以大量增殖、流竄與侵犯正常組織所造成的疾病。自從抗生素發明，人類擺脫傳染病的死亡威脅後，過去四十年來，癌症高居台灣與世界死亡原因之首，是人類健康最嚴重的威脅。癌症的處置一直是驅動當代醫學進步與全球合作的主要動力之一。與癌症奮戰的漫漫長路，包括手術、放射治療與藥物治療的方法不斷推陳出新，彼此互補，在臨床試驗與實證醫學的大架構下，累積成癌症治療的寶貴指引，幫助全人類能得到品質一致，普遍可及的抗癌治療。這些努力的成果，已讓癌症相關死亡率開始逐年降低，上個世紀罹癌即死亡的悲慘宿命已漸漸走入歷史。

然而癌細胞是快速演化的生物系統，面對抗癌治療帶來的生存壓力，腫瘤常常能依天擇機制篩選出適者生存的變異癌細胞。這些具有治療抗性的細胞，其生物學特性繁複詭奇，難能完全明瞭。更有甚者，能在抗癌治療下存活的細胞常有多種不同的演化策略，此種複雜的癌細胞異質性令後續抗癌治療更受挑戰。因此隨著癌病的自然進程發展，以藥物維持疾病控制愈形困難。

面對此等挑戰，以經驗性試誤學習發展新抗癌策略難以滿足實務面的需求；應運而生的方法是針對每個癌症病例深入分析其生物資料，了解細胞據以增生侵襲的分子機制，並設計新藥或老藥新用，克服癌細胞的致病根源。自西元2000年人類基因體完成初稿定序後，基因科技的發展迅速提升大規模系統化的人類細胞基因定序效能，而儀器設備也日益可及。由於癌症主要肇因於基因異變，因此針對腫瘤樣本進行基因分析，從其中尋找具有因果致病性的基因變異，並據以投與對應藥物，遂成為抗癌的新趨勢。這種由個別樣本生物標記提升癌藥治療成功率的精準治療策略，首先在以 imatinib治療慢性骨髓性白血病上獲得劃時代成功，後續又在乳癌、肺癌、黑色素瘤等棘手癌症裡也通過臨床試驗的挑戰，為難治癌症帶來新希望。也因此尋找癌症驅動基因，並針對基因病變進行相對應的精準藥物治療已成為當代抗癌新典範，使得癌症的治療不再是試誤的過程，而可以期待在適當的時機，為適當的患者選擇適當的藥物，有效地抑制癌細胞擴散生長與疾病惡化。

雖然在某些特定的癌病，抑制單一變異基因足以緩解腫瘤惡化，但是大多數腫瘤的基因組常存在多個基因變異，使得基因與腫瘤致病的關聯性變得複雜難解。2015年Tomasetti等學者發表研究，分析癌症基因圖譜計畫 (The cancer gene atlas, TCGA)裡557件肺癌、腸癌患者的癌組織次世代基因定序結果，發現即使是未癌化的組織，在核心癌化驅動基因群中也可偵測到基因變異；而這些基因變異的數量在大多數癌組織顯著增加，平均可達有四個或更多的基因變異。當次世代基因定序已漸漸普及的今日，針對腫瘤進行廣泛基因定序常常會發現多個基因變異，如何讓這些資訊幫助醫療團隊選取精準抗癌治療是極具挑戰性的工作。有鑑於腫瘤是細胞無限增殖的異常狀態，因此如果我們能取樣腫瘤並在實驗室進行擴增，就有機會利用這些腫瘤細胞來測試藥物，判斷抑制特定腫瘤基因變異是否能有效抑制腫瘤細胞增殖，從而增加精準抗癌治療的成功率。人類早先即以這個概念，利用細菌培養得知抗生素藥物敏感性，進而指引用藥而戰勝感染疫症。現今這個概念應用於腫瘤治療，可比西遊記中孫悟空的法外分身，將患者身上的致命腫瘤做原汁原味的多重複製，在實驗室中逐一尋找測試對抗藥物，這也就是腫瘤替身概念的由來。

 

腫瘤替身其實不只是虛構的概念。在癌症研究歷史中，世界各地多個實驗室都曾從患者腫瘤建立數以千計的腫瘤細胞株，這些累積的生物資源存放在細胞銀行，是癌症研究與指引早期藥物開發極重要的工具。但是即使在豐富的研究資源支持下，從病患腫瘤建立癌細胞株仍是耗時長、成功率低的困難工作，難以應用在腫瘤治療實務。近年來，循環腫瘤細胞與類器官培養技術的研究為這個領域的突破帶來一線曙光。循環腫瘤細胞是指從原發性或轉移性腫瘤組織中被動脫落或主動遷徙，進入血液循環系統的癌細胞。這些細胞不僅可能是腫瘤轉移的重要機制之一，而且它們的數量和特性也與腫瘤的臨床階段、病情預後以及治療反應有密切關係。相關的關鍵技術由Kagan等人於西元2002年開發成功，使得少量靜脈血樣本裡帶有腫瘤專一性表面抗原 EpCAM的 CTC可以透過磁珠捕捉與微流道技術在實驗室晶片上進行捕捉與數量量測。後續研究更發現，腫瘤進展的病程中，在影像檢查發現新腫瘤出現之前6-12個月，就可以在血液裡持續檢測到循環腫瘤細胞的存在。後續在轉移性乳癌的大規模臨床研究也證實，若患者血液中循環腫瘤細胞的數量較多，其中位數整體存活時間明顯較短。仔細分析患者的循環腫瘤細胞，發現其中有一群細胞具有促使腫瘤惡化的腫瘤幹細胞特性，能在血液循環中集結成團，規避免疫系統的攻擊清除，有較強的移動能力，並能侵犯正常組織造成轉移病灶。基於癌症轉移的生物學機制，相較於從原發腫瘤切片取樣腫瘤細胞，由循環腫瘤細胞中取得此等具有致病效力的腫瘤起始細胞成功率更高。這些證據一致指出，循環腫瘤細胞富含癌症惡化的相關資訊，是極具價值的生物樣本。

 

雖然循環腫瘤細胞有其重要性，但是由於這些細胞在血液中的數量極少，分離和分析這些細胞的實驗室檢測工作面臨許多困難。以轉移性乳癌的臨床研究為例，每抽取7.5毫升血液，只能檢測到數顆到數十顆循環腫瘤細胞。如此少量的細胞，無法用現有的常規醫療檢測技術進行有效分析，因此全世界有不少研究者爭相開發新技術，改進循環腫瘤細胞的分離、增量、基因或細胞生物學分析，來從稀少的循環腫瘤細胞中得到能指引臨床治療的相關資訊。

 

這些新技術中，一個極具前景的方向就是在體外培養循環腫瘤細胞，在2014年，哈佛大學麻省總醫院的團隊利用多分支微流道晶片在低氧濃度與富含幹細胞生長因子的培養環境中，成功地從患者血液中分離並培養出乳癌患者的循環腫瘤細胞，這些細胞在培養系統裡自發聚集成多細胞團簇，同時可以在免疫缺損小鼠皮下形成腫瘤，同時該團隊更以次世代定序分析患者腫瘤的基因變異，發現這些基因變異對應的標靶藥物可以有效在小鼠模式中抑制來自病人的腫瘤生長。隨後，有多個研究團隊從不同實體腫瘤的患者的血液中，也重現證實培養擴增人類循環腫瘤細胞的可行性。

 

然而這些技術有很多限制，包括需要昂貴的細胞培養環境技術，過程耗時費力，以及培養成功率多半在三成以下。針對這些限制，我們的研究團隊在2018年研發出雙相膠體晶片類器官培養技術，模擬人類骨髓多孔隙的結構，有效提升從血液樣本在體外培養循環腫瘤細胞的時間與成功率。同時我們也應用此技術在胰臟癌、小細胞肺癌、頭頸癌、胸腺癌、軟組織肉瘤、兒童腦瘤等困難腫瘤患者的血液樣本，發現此技術可以在六周的時間內，以類器官細胞團的方式成功擴增與原發組織腫瘤標記相符的循環腫瘤細胞達千倍以上的數量，其成功率可以達到九成。

 

初步利用基因表現與單細胞定序分析的結果，這些細胞團內細胞組成多元，同時富含腫瘤幹細胞。進一步在實驗室內以抗癌藥物處理這些細胞團並量測藥物敏感性，發現實驗室的藥物敏感性與病人臨床治療成效有良好關聯性。這些初期經驗，提示在標準治療無效或是罕見的困難癌症患者，結合次世代基因定序以及循環腫瘤細胞藥物敏感性驗證，將是尋找精準藥物治療的新方向之一。

 

電影《絕地再生》中，量身訂做的複製人被隔離在一個神祕島，作為權勢者罹病後的器官供應管道。雖然大眾文化中對替身醫療可能有過度驚悚的想像，但是我們預見癌症替身醫療在可見的未來，即便有倫理難題爭議，也必能在科技與社會對話的架構下引導進入常規醫療架構。我們期待技術的推陳出新，可以將包括循環腫瘤細胞在內的個人化生物樣本，以先進醫學工程技術引入模擬腫瘤與其微環境的腫瘤替身，建立虛實整合的預測系統，將基因與環境資訊大數據產生的可能建議，在實體模式上預測與排序治療成效。這些技術的發展，除了幫助預後評估，甚至可能可以協助腫瘤免疫細胞治療，引入基因編輯技術加深我們對基因與癌病關聯的詮釋理解，最終幫助人類全面化解癌症的健康威脅。

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Sacituzumab Govitecan在乳癌治療之現況與進展

臺北榮總 腫瘤醫學部 腫瘤內科 賴峻毅醫師

2023 十月 27

乳癌在國內或全球均為女性癌症發生率及致死率名列前矛，對社會經濟之負擔及眾多病友和家人之衝擊甚鉅。臨床上，乳癌可分為三大類型：荷爾蒙陽性、HER2陽性、三陰性(TNBC)，其中三陰性乳癌佔所有乳癌之10-15%左右，相較於荷爾蒙型和HER2型，生長速度更快，惡性度更高，病人預後也更差。無論是哪一種類型的乳癌，治療概念大原則為：若未轉移、可手術切除，則進行手術切除再加上輔助治療為最佳治療選擇，若已轉移或無法手術切除，則通常會需要進行全身性治療，包括化學治療、標靶藥物治療、免疫治療等，然而轉移性乳癌之癌友也不必灰心，若能藉由全身性治療將腫瘤範圍控制、縮小，使能有機會以手術切除轉移的腫瘤，也可以有機會對腫瘤有很好的控制。

而三陰性乳癌長久以來為乳癌治療較棘手的種類，一般而言，即使在轉移性乳癌，荷爾蒙陽性和HER2陽性的病人，其中位數存活期常可望接近5年(根據MONALEESA-2，CLEOPATRA等臨床試驗結果，使用CDK4/6抑制劑或HER2標靶藥物等)，然而轉移性三陰性乳癌之中位數存活期明顯少了許多，在KEYNOTE-355此大規模第三期臨床試驗中，如果腫瘤的PD-L1表現量高的病人(CPS分數≥10)，第一線治療使用免疫治療合併化療，中位數全存活期約為23個月，而只用化療不加免疫治療者為16.1個月。在PD-L1表現量低的病人則存活表現明顯更差。轉移型三陰性乳癌的主要治療選擇仍以乳癌傳統化療為主幹，主要藥物為小紅莓類、紫杉醇類，以及數種其他機轉的化療藥，即便目前在BRCA1/2基因突變的病人有PARP抑制劑(如olaparib等)的加入，但畢竟帶有此突變的病人數目極少，多數病人並無法接受此藥物帶來的好處，可以看出轉移性三陰性治療選項極為不足，極需更多有效的藥物加入治療以改善病人預後。

 

在三陰性乳癌的癌細胞表面常會表現一個叫作Trop-2的分子，而Sacituzumab govitecan是一個針對Trop-2的抗體藥物複合體(AntibodyDrugConjugate, ADC)。ADC是一種結合抗體與小分子化療藥的複合型藥物。ADC研發問世已許久，第一個ADC被FDA核准的日期是2000年，但自2000年到2018年間成功上市的ADC數目極少。在2019年，針對HER2陽性的ADC-trastuzumab deruxtecan在HER2型轉移性乳癌的臨床試驗得到重大成功，在治療較後線，預後差的病人，大幅延長其存活期，trastuzumab deruxtecan也因此獲得FDA核准上市。

Sacituzumab govitecan則是另一個ADC(針對帶有Trop-2蛋白的腫瘤細胞)。在2021年發表的ASCENT研究，是一個大規模，第三期多國多中心的臨床試驗。ASCENT研究收納了轉移性三陰性乳癌，接受過兩種或以上標準化療(至少要有一線包含紫杉醇類)的病人，符合收案條件的病人被隨機分配成兩組，一組接受另一線標準的化療(capecitabine, eribulin, vinorelbine或gemcitabine)，另一組使用Sacituzumab govitecan(每三週打兩次，在第1天和第8天，每21天循環，每次注射劑量為每公斤體重10亳克)，在ASCENT研究中，使用Sacituzumab govitecan的病人，其中位數無惡化存活期為5.6個月，使用標準化療的病人為1.7個月，風險比(hazardratio, HR)為0.41，顯示使用此藥物的病人，惡化或死亡的風險減少了59%，是非常有效的治療。

使用此藥物治療的病人，其全存活期為12.1個月，相較於使用化療組的6.7個月，HR也有0.48，經確認的客觀反應率(objectiveresponserate, ORR，即腫瘤明顯縮小的比例)，在使用Sacituzumab govitecan的病人為35%，相較於使用化療組的5%也是壓倒性的進步。整體而言，此藥的ASCENT研究中證實了在經過前線化療無效之三陰性乳癌病人之有效性，也因此被FDA核准使用於這個族群的乳癌病人。

Sacituzumab govitecan在使用上並不是沒有副作用，於ASCENT研究中，使用此藥物治療的病人，其中有51%會有較嚴重之白血球下降之現象，10%會有嚴重的腹瀉，8%會有嚴重貧血，6%會有白血球低下發燒。這些副作用都可藉由內科臨床照護治療，加以緩解及避免嚴重後遺症或後續惡化，使用此藥需特別注意之情況。

如前所述，荷爾蒙型轉移性乳癌第一線使用CDK4/6抑制劑者，其中位數存活期可長達五年以上，然而，在病人對CDK4/6抑制劑產生抗藥性後，治療選項均不甚理想。

一般而言，荷爾蒙型轉移性乳癌會盡量使用非化療的荷爾蒙藥(如letrozole, tamoxifen等)及口服標靶藥(如CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑)等。然而在病情快速惡化，或有內臟急症(visceralcrisis)的病人，會考慮使用化學治療以得到良好控制，而至此情形，疾病嚴重度通常就已較大，極需更多更好的治療選項。在這個族群(CDK4/6抑制劑和化療都難以壓制病情)的病人，Sacituzumab govitecan有進行一個大規模，第三期臨床試驗-TROPiCS-02，是一個大規模，第三期多國多中心的臨床試驗，收納了荷爾蒙型(HER2陰性)，轉移性或無法開刀之乳癌病患，經過CDK4/6抑制劑治療失效，也經歷至少2線化療(限定一定要曾接受過紫杉醇治療，最多不可超過4線化療)，仍無法控制腫瘤生長的病人，病患被隨機分配至使用Sacituzumab govitecan或化療(capecitabine, eribulin, vinorelbine或gemcitabine)，在此研究中，共納入了543個病人，使用Sacituzumab govitecan的病人的中位數無惡化存活期為5.5個月，使用標準化療的病人為4個月，風險比為0.66，顯示使用Sacituzumab govitecan的病人，惡化或死亡的風險減少了34%，在使用Sacituzumab govitecan的病人，其全存活期為14.5個月，相較於使用化療組的11.2個月，HR為0.79，統計學上，TROPiCS-02為一成功的臨床試驗，而實務上也確實得到了結論顯示在此族群病人使用此藥，效果優於化療。在TROPiCS-02研究中主要之副作用與ASCENT研究類似，為白血球低下、腹瀉等。

目前在乳癌使用中，Sacituzumab govitecan已發表的重大臨床試驗就包含前述之TROPiCS-02及ASCENT研究，前者是後線的荷爾蒙陽性乳癌，後者是後線的三陰性乳癌，兩種情形都是已經歷過多線化療，後續治療預期效果不佳的情形，在嚴謹的三期臨床試驗的結論下可以看到此藥有良好優於對照組化療的表現，是荷爾蒙型及三陰性轉移乳癌一重要治療選擇，而既然已證實在乳癌有抗癌效果，是否可考慮在更前線的情況使用此藥?確實目前有數個正在進行的臨床試驗，包括ASCENT-03，ASCENT-04，ASCENT-05，各自在轉移性第一線或早期三陰性乳癌，單用Sacituzumab govitecan或是合併免疫檢查點抑制劑pembrolizumab使用，在這幾個臨床試驗數據發表前，且未取得FDA或其他監理機關之相關適應症前，不應自行延伸在臨床上使用此藥在轉移性第一線或早期三陰性乳癌中。然而有鑑於TROPiCS-02及ASCENT研究的數據，對於此藥在更前線使用，應可樂觀期待，唯仍應以最終嚴謹臨床試驗結果發表再依循藥品規範使用才是對病人安全最佳之作法。

結語

癌症治療日新月異，乳癌的新藥開發相較於其他癌別又更快，新藥如雨後春筍般出現，此實為病患之福，也讓廣大病患族群在罹癌焦慮中仍可持續有一絲期望。Sacituzumab govitecan這種ADC類型的藥物，目前在荷爾蒙型及三陰性轉移乳癌均已確立其臨床意義及角色，在後線病人為不可忽略的一治療選項，而未來也可期待在不同乳癌病人族群使用此藥之臨床試驗發表，屆時可望對現有治療之順位及方向改寫，以求更加延長病患有意義的存活期。

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含糖飲料會導致肝癌嗎？

保羅

2023 十月 25

台灣是肝癌盛行區，大家都認為與肝炎病毒感染有關，而忽略了含糖飲料也是導致肝癌的因素之一。

2022年美國國立癌症研究所Jones博士發表的一項大型研究顯示，增加含糖飲料的攝入可能與患肝癌的風險有關，減少非糖尿病患者對含糖飲料以及糖尿病患者減少人工甜味飲料的攝入量，可能降低肝癌的風險。 

最近，美國布萊根婦女醫院和哈佛醫學院Zhao 博士和Zhang博士的研究團隊，探討停經後婦女的含糖飲料飲用量與肝癌發生和肝臟健康之間的關聯，發現了驚人的結果並發表在2023年《美國醫學會雜誌》（JAMA）上。

研究人員使用了一項大型前瞻性研究「婦女健康倡議」的數據，這項研究的對象為 98,786名50至79歲停經後婦女，記錄了她們「軟性飲料」和加糖、低果汁的「果汁飲料」的飲用量，然後在3年後報告人工甜味飲料的飲用量。研究人員將參與者分為：「每月3份或更少，以及不食用」、「每周1至6份」，和「每天1份或超過」等三組。其中，6.8% 的女性每天飲用1份或更多含糖飲料，13.1%的女性在3年追蹤每天食用1份或更多份人工甜味飲料。 

在追蹤20.9年間，發現207名女性罹患了肝癌，148名死於慢性肝病。與每月飲用少於三種含糖飲料的女性相比，在這些每天飲用一種或多種含糖飲料的6.8%女性中，罹患肝癌和慢性肝病死亡的風險分別高出85%和68%。然而，他們發現飲用人工甜味劑飲料的受試者，患肝癌或慢性肝病死亡的風險並沒有增加。

儘管風險顯著增加，但研究人員表示，含糖飲料與肝癌或慢性肝病死亡率之間的關聯機制尚不清楚，只能夠推論攝入過多含糖飲料會引發肥胖和糖尿病，可能增加慢性肝炎或肝癌的風險。

無獨有偶，最近美國杜克大學醫學院Lin博士團隊，在著名期刊《細胞·代謝》上發表了一篇令人震驚的研究論文表明，葡萄糖是致癌信號分子，會促進癌症發生發展。而含糖飲料含有大量的葡萄糖，這使得含糖飲料成為導致慢性肝炎和肝癌的元兇之一。

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你選對了用餐時間嗎？

保羅

2023 十月 25

以前我們談到飲食對健康的影響，只注意到食物的「質」和「量」，很少提及「進食時間」。最近美國Bennett 博士、西班牙/法國Palomar-Cros博士、奧地利Santonja 博士以及日本Azuma 博士為代表的團隊，研究結果分別發表在「美國心臟學會雜誌」、「國際流行病學雜誌」、「歐洲營養雜誌」和「營養學的最新發展」等4篇「進食時間」相關的論文，現在加以分析、整理，提供各位作為參考。

這4篇文章的重點是探討用餐時間會影響個人的健康，包括肥胖、第二型糖尿病等慢性代謝性疾病，將來可能會增加癌症的風險。

首先是早晨的用餐時間：依據西班牙和法國的「營養流行病學研究小組」的報告，與習慣性在早上8點之前吃第一餐的受試者相比，上午9點之後進食的受試者增加了59% 的第二型糖尿病發病率。而不吃早餐的人會增加肥胖的風險以及影響健康。根據奧地利的調查結果顯示，大約四分之一的奧地利人在工作日不吃早餐，大約五分之一的人在週末不吃早餐。日本的研究結果也顯示，飲食行為中最影響健康的是男性們寧願花更多的時間在觀看電視、玩手機和常常吃零食解饞，而不吃早餐，到了下午和晚上反而增加了食物攝取量，導致肥胖。

從第一餐到最後一餐的平均間隔約在12小時以內，與體重或者糖尿病風險無關。不過，在上午 8 點之前吃過早餐，前天晚上7點鐘以前進食者，也就是整夜禁食超過 13 小時，比在晚上7點鐘以後進食者，減少53% 患第二型糖尿病風險。而晚上10 點以後才進食最後一餐也增加了44%患第二型糖尿病的風險。

這些研究中有一個不一致的論點，即進食的頻率會不會影響到體重的增減或糖尿病發病率？在美國的報告發現每天的進食次數與體重變化相關，每天增加1餐，每年體重增加0.28公斤。而西班牙和法國的研究結果是每天約五次或更頻繁地進食可以降低糖尿病發病率。

關於這個論點，最近中國Baheti研究員也有一篇發表在「營養」期刊上的報導，進餐頻率可能是第二型糖尿病的潛在可改變因素，適當減少進餐頻率，尤其是晚餐頻率，可能有利於預防第二型糖尿病。

總之，每天三餐進食，避免早餐禁食；早餐最好在8點鐘以前、晚餐最好在7點鐘以前進食，可能是最好的預防肥胖以及第二型糖尿病最好的飲食模式。

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T-Dxd 藥物在HER2乳癌病人的運用

亞東醫院 腫瘤科暨血液科 謝佩穎醫師

2023 十月 20

關於HER2陽性乳癌

乳癌高居台灣女性癌症發生率第一名，HER2陽性乳癌代表患者腫瘤細胞膜表面具有HER2(Human epidermal growth factor receptor 2) 基因過度表現的蛋白，造成下游訊息傳遞路徑被活化，導致腫瘤細胞過度增生，因此疾病惡化較快且對化療及抗荷爾蒙療法易產生抗性。二十多年來的研究已經證實接受HER2標靶藥物合併化療藥物可以大幅延長 HER2陽性晚期乳癌患者的存活期並減緩疾病惡化。

約有25%至30%左右的乳癌患者，受到體內癌細胞HER2基因過度表現的影響，癌細胞不僅繁殖能力強，也很頑固，造成復發及轉移的高風險。過去HER2陽性乳癌確實惡性度高、復發率高、預後不佳。但是，隨著標靶藥物的發展，早期乳癌，患者經過手術、輔助性化療及輔助性標靶治療之後，長期存活率已高達8成；而轉移性乳癌，病患在多種HER2標靶藥物治療之後，存活期也已大幅地進步。

關於HER2弱陽性乳癌

HER2弱陽性（HER2-low）可說是HER2乳癌的一種新分類。病理科醫師拿到乳癌患者的組織切片後，會以免疫組織化學染色（IHC）檢視癌細胞膜上的HER2蛋白量，依其表現量從低到高，分為「0、1+、2+、3+」等4種結果。其中，只有3+的患者，或是2+再經螢光檢驗法檢測（FISH）為陽性的患者，屬於適用目前抗HER2標靶藥物的「HER2陽性乳癌」。

 

至於IHC檢測是2+，但FISH檢測陰性，或者是IHC檢測只有1+，顯示這些乳癌HER2表現量不夠高，被歸類為HER2弱陽性，不適用現行抗HER2標靶藥物，不足以歸類為HER2陽性。

 

在過去，這類HER2弱陽性患者只能依據是否荷爾蒙陽性、PD-L1表現量是否夠高、有沒有BRCA基因變異等，選擇使用抗荷爾蒙治療、免疫治療或是單純使用化療等。近年，這些不適用傳統HER2標靶藥物的HER2弱陽性乳癌患者，都渴望適用新型抗體藥物複合體（ADC）藥物治療。

抗體藥物複合體（ADC）藥物

近年來HER2陽性乳癌的標靶藥物持續進展，將HER2單株抗體藥物藉由連接子與化療藥物結合而製成「抗體藥物複合體」(antibody-drug conjugate, ADC)，創新藥物可以藉由單株抗體，將細胞毒性藥物精準送至腫瘤細胞，發揮最強的殺傷作用，而且副作用較傳統化療藥物少，可謂是「生物導彈」（即諾貝爾醫學獎得主Paul Ehrlich 夢想中的的「魔術子彈magic bullet」）。

 

ADC的結構由三個主要組件組成：單株抗體、連接子和細胞毒性物質。單株抗體是由免疫系統生成的特異性蛋白質，能夠識別並結合到腫瘤細胞表面的特定抗原上。連接子是一個化學鍵結，將抗體和細胞毒性物質連接在一起。細胞毒性物質是一種能夠殺死癌症細胞的藥物，通常是具有強大細胞毒性的化合物。

ADC的優勢在於其高度特異性的標靶治療效果，即會把化學治療藥物精準地帶到癌細胞或癌細胞附近，進而進行毒殺作用。由於單株抗體能夠識別並結合到腫瘤細胞表面特殊的抗原，ADC能夠針對腫瘤細胞進行精準的攻擊，同時減少對正常細胞的影響。這種特異性的標靶治療能夠增加治療效果，同時降低不良反應和副作用的風險。

另一個優勢是ADC的標靶治療能力可以提高藥物在腫瘤組織中的濃度。傳統的化療藥物往往在體內分布廣泛，導致對正常組織的損害和不良反應。而ADC的標靶治療可以將藥物準確地傳遞到腫瘤組織，提高藥物的局部濃度，從而增加治療效果。

關於ENHERTU（T-Dxd）

ENHERTU（也稱為trastuzumab deruxtecan, T-Dxd）是一種新型的抗體藥物複合體，被廣泛應用於轉移性HER2陽性乳癌的治療。它結合了抗體和細胞毒性物質，以高度特異性地靶向HER2蛋白，並在癌細胞內部釋放藥物，以達到有效殺死腫瘤細胞的目的。

ENHERTU的工作原理是通過結合HER2受體，使ADC進入帶有HER2的腫瘤細胞內部。一旦ENHERTU與HER2受體結合，它會被腫瘤細胞攝取到細胞內部，然後在細胞質中釋放細胞毒性物質。細胞毒性物質的釋放毒殺腫瘤細胞，同時最大程度地減少對正常組織的損害。ENHERTU在攻擊癌細胞的過程中，也可發揮「旁觀者效應」，亦即當藥物毒殺具HER2表現的癌細胞，周邊沒有HER2表現的癌細胞也會連帶受攻擊。

ENHERTU在轉移性HER2陽性乳癌的治療中顯示出令人印象深刻的療效。根據臨床試驗結果，相較於目前健保給付的同線藥物，ENHERTU顯著地延長了HER2陽性乳癌患者的無進展生存期和總生存期。同時每五個人就有一個人可以達到腫瘤完全緩解或消失，這使得ENHERTU成為轉移性HER2陽性乳癌的重要治療選擇，尤其是對於那些對其他治療方法反應不佳的患者。

另一個優勢是ENHERTU能夠穿越血腦屏障，達到中樞神經系統。腦轉移是乳癌患者面臨的常見問題，且傳統治療方法對腦轉移的效果有限。ENHERTU的能力穿越血腦屏障並殺死腫瘤細胞，為這一領域提供了新的治療選擇。

此外，不只對於HER2陽性乳癌有顯著的效果，對於HER2「弱陽性」表現的病患，ENHERTU也可發揮精準攻擊效果。在第三期臨床試驗中，相較於傳統化學治療，針對HER2弱陽性病患，ENHERTU有機會產生較優異的治療效果，能明顯延長無惡化存活期和總生存期，為病患爭取更多時間。 

總結而言，ENHERTU作為一種革命性的抗體藥物複合體，在HER2陽性乳癌的治療中展示了顯著的療效，目前也可以用在HER2弱陽性乳癌。隨著進一步的研究和發展，相信ENHERTU將繼續在乳癌治療中發揮重要的作用。

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補充維生素D可以防癌嗎 ?

保羅

2023 十月 20

20世紀初的一些研究發現，生活在高緯度地區的居民，癌症死亡的風險較高，可能與缺少陽光照射導致維他命D缺乏有關。

在1990年代，美國的一些觀察性研究也發現，結直腸癌的死亡率與平均每日太陽輻射量的減少有關。隨後的一些研究也發現陽光和維生素D缺乏會增加包括結直腸癌、攝護腺癌和乳癌死亡風險。然而，補充維生素D是否會降低癌症相關的發病率和死亡率，一直存在很大的懷疑。

2010 年開始，日本東京慈惠會醫科大學浦島博士/醫師等人進行了一項Amaterasu臨床試驗，招募了消化道癌症患者共417名，分成每天攝取2000國際單位的維生素D、以及或安慰劑兩組，研究結果於2019年發表在「美國醫學會雜誌」上：臨床試驗數據顯示，兩組的 5 年無復發存活率分別為 77% 及 69%，無統計學上意義差異。

2021年，研究人員將此隨機臨床試驗二次分析，首先他們將消化道癌症腫瘤基質中包括CD3+、CD4、CD8+、CD45RO+ 和 CD56+ 的免疫細胞，根據高、低密度分成「上半」和「下半」兩個亞組。結果發現，在消化道癌患者中，補充維生素D可以降低腫瘤基質中已經有足夠的免疫細胞浸潤的「上半」亞組患者的復發風險，但是對於沒有足夠的免疫細胞浸潤的「下半」亞組患者沒有幫助。也就是說，補充維生素D對免疫力強的患者還是有益處的。

p53基因是一種抑制癌症基因，產生p53蛋白可以防止細胞變成惡性，而癌症巧妙地突變了這個基因，突變的p53蛋白促進癌症生長並對癌症治療產生抗藥性。因此研究人員針對這個問題進一步研究，他們納入了Amaterasu臨床試驗中，包括食道癌、胃癌、小腸癌和結直腸癌的392名患者。其中，維生素D補充劑組241名，安慰劑組有151名。他們測量了血清中的抗p53抗體和癌細胞核中積聚的p53抑癌蛋白的濃度，分析對消化道癌症復發或死亡的影響，研究結果發表在2023年的「美國醫學會雜誌網路開放」上。

試驗結果顯示在p53-抗體陽性組中，維生素D組和安慰劑組的復發或死亡率分別為19.8% 和33.9%，五年無復發存活率為77.2% 和60.0%。在調整心血管疾病的年齡和病史後，發現維生素D組降低了53%的風險。

在p53-Ab陰性患者中，分別為21.3% 和22.1%，五年無復發生存率75.9%和72.5%，都沒有統計學上意義差異。

接著，研究人員對具有 p53 抗體和免疫組織化學上p53過度表達的80名p53免疫反應患者進行了亞組分析，結果發現維生素D組和安慰劑組發生復發或死亡風險分別為16.7% 和53.8%，五年無復發存活率為80.9% 和 30.6%，維生素D組降低了73%的風險，在調整心血管疾病的年齡和病史後，這種影響仍然顯著，降低了80% 的風險。

而在非p53免疫反應性的272名患者中，兩組在復發或死亡率，以及五年無復發存活率，都沒有統計學上意義差異。

這項研究發現，與具有抗體但沒有服用維生素D補充劑的患者相比，免疫力強、並具有抑制p53突變的p53抗體的消化道癌症患者，如果每天服用2000國際單位維生素D，則有可能提高2.5倍以上的癌症存活機會；而那些沒有產生抗體的患者，即使服用維生素D補充劑也沒有效果。總之，服用維他命D補充劑對於免疫力強的消化道癌症患著可以降低復發或死亡的風險，但是要注意長期服用所帶來的副作用！

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CDK4/6抑制劑於乳癌治療現況及如何善用?

台中榮總 乳房腫瘤外科 洪志強主任

2023 十月 13

前言

台灣的乳癌發生率逐年上升。根據台灣衛生福利部國民健康署的統計數據，2017年時，台灣女性乳癌的發生率為每十萬人中約63.9人，而2010年時則是每十萬人中約50.1人。這顯示了乳癌在台灣女性中的盛行程度有逐年增加的趨勢。另外，亞洲地區的停經前乳癌發生年齡較歐美年輕，其中台灣與美國相比，台灣乳癌發生年齡多發生在35至50歲，美國則為45-75歲。乳癌的危險因子有: 長期使用避孕藥、初經年齡早、晚期停經、沒有生育、30歲後才生第1胎、未哺乳或乳癌家族史等。另外，不健康的生活方式也可能增加乳癌的風險，如高脂肪飲食、缺乏運動、肥胖，以及過度飲酒。

乳癌治療方式有手術、放射線治療、化學藥物治療、免疫藥物治療、抗賀爾蒙治療與標靶治療。乳癌根據賀爾蒙受體{Estrogen receptor(ER)/Progesterone receptor(PR)}、與第二型人類表皮生長因子受體(HER2)會有不同的分子亞型，治療方式也會有所不同。

 

第四期乳癌是指癌細胞已經轉移到鄰近組織或其他遠端器官（如肺、肝、骨骼等），若是賀爾蒙受體陽性、HER2陰性的乳癌個案，目前轉移後的第一線治療為抗賀爾蒙治療加上細胞週期素激酶抑制劑（CDK 4/6抑制劑）。

CDK4/6抑制劑介紹

細胞週期素激酶（cyclin-dependent kinases, CDK）是調節細胞分裂週期的重要蛋白質；利用CDK4/6抑制劑可以透過抑制細胞分裂週期來抑制癌細胞，並延緩賀爾蒙抗藥性的出現。台灣衛福部已核准三個CDK4/6抑制劑，此三種口服標靶藥物，分別是愛乳適（Ibrance）、擊癌利（Kisqali）、捷癌寧（Verzenio）。

 

三種CDK4/6抑制劑，均經全球性大型臨床試驗證實可以合併芳香環轉化酶抑制劑（aromatase inhibitor）或法洛德注射劑（Fulvestrant，雌激素受體拮抗劑）做為內分泌初始治療或於內分泌治療後發生疾病進展時，可以顯著增加腫瘤反應率以及延長無疾病進展存活期。

 

口服CDK4/6抑制劑能有效延緩疾病惡化，維持生活品質，且副作用較化學治療少，是對抗晚期賀爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌的利器。

CDK4/6抑制劑的治療效果

賀爾蒙受體陽性、HER2陰性轉移性乳癌單純使用第一線抗荷爾蒙治療的客觀反應率約30%，且無疾病無惡化存活期約為9~12個月。此類個案，若是第一線治療便合併使用CDK4/6抑制劑，客觀反應率約50至55%，疾病無惡化存活期大概在2至2.5年，整體存活期約5年，且可有效延後病患接受化療的時間超過4年。如果已經用過一種抗癌藥物，第二線才開始使用CDK4/6抑制劑，客觀反應率約20-30%，疾病無惡化存活期差不多12-14個月，整體存活期約3年。CDK4/6抑制劑三款藥物的治療成效相近，差別在於使用方式、藥物副作用與健保給付規定。分別介紹如下：

1.CDK4/6抑制劑使用方式

三種CDK4/6抑制劑均為口服藥物，便利性高，其服用劑量與方式略有不同。愛乳適要隨餐服用，另外兩者可隨餐或空腹服用

 

2.CDK4/6抑制劑常見副作用

愛乳適及擊癌利有較明顯的血液相關副作用，治療期間要定期抽血監測血球。捷癌寧則是腸胃道副作用較常見，可能出現腹瀉症狀。另使用擊癌利時，要留意肝功能異常及心電圖出現變化。

 

3.CDK4/6抑制劑的健保給付規範

目前僅有愛乳適及擊癌利有健保給付，給付條件如下:

1.做為停經後乳癌婦女發生遠端轉移後之全身性藥物治療，必須完全符合以下條件： 

(1)荷爾蒙受體為強陽性： ER 或 PR >30%。 

(2)HER2 檢測為陰性。 

(3)經完整疾病評估後未出現器官轉移危急症狀且無中樞神經系統轉移。

(4)骨頭轉移不可為唯一轉移部位。 

(5)病患目前未接受卵巢功能抑制治療 (如停經針)，且滿足下列條件之一： 

Ⅰ. 年齡滿 55 歲。 

Ⅱ. 曾接受雙側卵巢切除術。 

Ⅲ. 雌激素與濾泡刺激素血液檢測值在停經後數值範圍內。

以每人終生給付 24 個月為上限。

如何善用CDK4/6抑制劑

1. 停經前患者，若不想切除卵巢，以治療效果而言，停經針的功效等同於卵巢切除，只是若不接受卵巢切除，便無法申請健保給付的CDK4/6抑制劑。因此，若是停經前患者，不想切除卵巢，可以使用停經針加上自費CDK4/6抑制劑，仍然可以獲得一樣的治療成效。
2. 另外，目前健保給付CDK4/6抑制劑的年限只有24個月，屆時便得要依照當下的疾病狀態與經濟條件，與您的主治醫師討論，如何調整藥物，以達到控制疾病與降低經濟毒性的衝擊。
3. 針對只有骨頭轉移的個案，最新研究指出，第一線或是第二線使用CDK4/6抑制劑，兩者總體的存活時間是一樣的。因此，若有經濟壓力的問題，可以與主治醫師討論，第一線的抗賀爾蒙藥物是否可以只使用芳香環轉化酶抑制劑，若發生疾病進展後再使用CDK4/6抑制劑，自費使用的總金額便會降低，且若出現臟器轉移，便可以申請健保給付。
4. 若是器官轉移危急的個案，雖然健保不給付CDK4/6抑制劑，但是臺大醫院 盧彥伸醫師針對此類型停經前個案，於2022年發表使用芳香環轉化酶抑制劑合併停經針與擊癌利可以顯著提升無疾病進展存活期的中位數達到24個月，而對照組化學藥物治療則只有12個月，可以下降46%的疾病惡化風險。因此，若有器官轉移危急的情形，又無經濟壓力，建議使用擊癌利，以達到更好的治療成效與維持生活品質。

高風險早期乳癌的治療策略

對於第四期乳癌的治療方針，主要為控制疾病與維持生活品質。然而，針對早期乳癌的治療方針，則是期望可以治癒與降低轉移風險。過往，賀爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌的抗賀爾蒙治療，主要依靠諾瓦得士錠或是芳香環轉化酶抑制劑，但仍有2至3成的患者會發生復發。研究顯示，復發患者中約3成是在手術後兩年就復發，超過8成以上是在術後5年內發生，若出現腋下淋巴結轉移、腫瘤較大、Ki-67指數高或腫瘤細胞分化程度差等情形發生，就有可能屬於「高復發風險族群」。

 

研究顯示若是高復發風險族群，抗賀爾蒙治療合併兩年捷癌寧相較單獨使用抗賀爾蒙治療降低復發風險達34%。台灣衛生福利部也在2022年核准捷癌寧適用於荷爾蒙受體陽性、HER2陰性且淋巴結陽性、高復發風險的早期乳癌患者的術後輔助治療。所謂高復發風險指的是腋下淋巴結大於等於4顆陽性，或者1-3個腋下淋巴結陽性但腫瘤大於5 cm、腫瘤分化程度第3級、細胞分化指數Ki-67≥20%，這3項中的其中之一。

若是高風險早期乳癌個案，目前健保沒有給付捷癌寧，若想降低復發風險，可以與醫師討論所有的藥物選項(如：是否有遺傳性BRCA1與BRCA2突變)與相關副作用。最後，高風險個案，若想降低復發風險，化學藥物治療仍然是標準治療方式，目前並無數據指出捷癌寧可以取代化學藥物治療。

 

六、結語

整體而言，乳癌的治療是個別化的，根據每位患者的狀況，如患者的整體健康狀況、癌症期別、乳癌分子亞型等進行制定。早期診斷和治療能夠提高治療成功的機會，並增加存活率。若是第四期乳癌，治療目標主要是延緩疾病的進展，緩解症狀，提高生活品質，並延長患者的生存期。

最後，與醫療專業人員密切合作，全面了解治療選項，並討論可能的風險和益處。此外，心理和社會支持也是重要的，可以幫助患者和家人面對乳癌帶來的挑戰。

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運動（二）：你知道癌症存活者需要多運動嗎？

保羅

2023 十月 12

2022年中國Li研究員的研究團隊利用美國「國家健康訪談調查(NHIS)」的成年人群組的公開資料，來探討癌症存活者的運動是否能夠降低死亡風險。研究結果顯示，休閒時間的體力活動可以預防癌症存活者的全因死亡風險。與不活躍的癌症倖存者相比，只要每週進行至少1小時的運動，就可以降低25%的全因死亡風險，執行時間越長幫助越大。但是沒有提到對各類型的癌症的幫助是否有不同。

最近美國紀念斯隆凱特琳癌症中心醫學部的Jones領導的研究團隊，探討運動對降低癌症存活者死於癌症或其他原因的風險，是否在不同癌症類型而有所差異？

研究人員納入攝護腺癌、肺癌、結直腸癌和卵巢癌等12種癌症篩檢中的 11,480名癌症存活者，經由問卷調查量化診斷後的運動量。

依美國國家運動指引為標準將運動量分類，即每週≥4天的適度運動，平均每次運動持續時間 ≥30分鐘 和/或 劇烈運動每週 ≥2天，每次療程平均持續時間≥20分鐘，將運動分成為四類：不運動、低於運動指引、達到運動指引，和超出運動指引。

診斷後追蹤 16 年，共有 4665 例死亡，其中 1940 例死於癌症，2725 例死於其他原因。死亡中有運動的佔33%患者，沒有運動則有 45%患者。運動者診斷後的整體存活期為 19 年，而不運動者只有14 年。達到運動和超出運動者的全因死亡風險降低了 25%，其好處在5年內顯現出來，並且在診斷後至少持續 20 年。

運動可使癌症死亡率降低21%，其他原因導致的死亡率降低28%，而且運動越多，對癌症特定死亡風險的好處越大。

研究人員以不同的運動水平來分析：對於全因死亡風險，與不運動者相比，低於指引的運動者可導致25% 的降低，達到運動指引者則可降低35%，超過運動指引者則降低36%；對於癌症死亡率，低於運動指引、達到運動指引和超出運動指引者，分別降低了19%、25% 和33%；對於其他原因造成的死亡，與不運動相比，也分別減少了29%、42% 和37%的死亡人數。

死亡率還是依據不同癌症類型而有所差異：達到運動指引，可以分別降低24% 乳癌、59% 子宮內膜癌、38% 頭頸癌、28% 血液惡性腫瘤、22%攝 護腺癌和69% 腎癌患者發生全因死亡的風險，但是對膀胱、大腸、肺、黑色素、卵巢、上胃腸道等癌症患者沒有影響。對於癌症死亡率，只有頭頸癌和腎癌可以降低。

與不運動者相比，運動者因其他原因導致的乳腺癌、結腸癌、子宮內膜癌、血液惡性腫瘤和攝護腺癌死亡人數顯著減少，分別減少了25%、32%、59%、38%和28%。

總體而言，癌症存活者只要運動就可以降低全因死亡和癌症死亡風險，以及減少其他原因造成的死亡。這種好處在診斷後5年內即可觀察到，並持續至少 20 年。不過運動對全因死亡率和癌症特異性死亡率的影響還是與各類型癌症而有差異。

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早期乳癌的荷爾蒙治療到底要吃幾年?

和信醫院 血液與腫瘤科 陳鵬宇醫師

2023 十月 06

台灣女性的癌症發生率中，第一名即是乳癌，根據癌症登記統計資料顯示，近十年間乳癌發生率有逐漸上升的趨勢。雖然大家聞癌色變，其實早期乳癌5年存活率超過90%，第一期乳癌更高達95%。據衛生署統計，乳癌的好發年齡約在45～64歲之間，當中又以45～49歲中每十萬名婦女發生144人為最高，佔了66%，50～64歲發生142～140人居次。

根據目前常用病理細胞分型，乳癌可以分為「荷爾蒙受體陽性」、「HER2受體強陽性」、「三陰性乳癌」等。其中以「荷爾蒙受體陽性」的比例為最高，約占70-75%。這群荷爾蒙受體為陽性的早期乳癌病人，在接受必要的手術、術後輔助化療與放射治療後，還需要持續口服抗荷爾蒙藥物至少五年。

 

大約20-30年前，口服抗荷爾蒙藥物的效果就已經被醫界所熟悉，所有早期、荷爾蒙受體陽性的乳癌病人，都必須接受輔助性抗荷爾蒙藥物「學名Tamoxifen(泰莫西芬)、或商品名Nolvadex(諾瓦得士)」五年的治療。早期的根據，主要是根據大規模的臨床追蹤統計，對於此一型態的早期乳癌婦女，「泰莫西芬」使用五年可以降低乳癌復發率41%及降低乳癌死亡率 34%。

 

然而，如上述提到，大多的發生乳癌的婦女，介於45~64歲之間，這些婦女的平均餘命都遠超過五年，在五年的口服抗荷爾蒙藥物治療停止之後，仍有相當少數，約5~10% 的病人，也就是距離初診斷乳癌的五年以後，不幸發生局部或遠處轉移。這群病友從原本早期乳癌、抗癌成功的鬥士，突然變成晚期乳癌，人生瞬間跌落了谷底。

大約15-20年前，抗荷爾蒙療法也開始多元化，從傳統的「泰莫西芬」進一步有新型的「芳香環酶抑制劑( Aromatase inhibitor，AI)」。兩類藥物截然不同，其中「泰莫西芬」適用於停經前與停經後的婦女，而「芳香環酶抑制劑」則僅適用於停經後婦女。

 

兩者主要差別在於，泰莫西芬是阻斷雌激素與癌細胞的結合，進而阻止癌細胞的生長，並無法直接阻止停經前婦女的卵巢製造雌激素。病友常有服用泰莫西芬會造成停經的迷思，在此也要特別強調此藥並不會造成停經，因其只是阻斷雌激素與癌細胞結合。而「芳香環轉化酶抑制劑」可以直接阻止停經後婦女的腎上腺、脂肪等來源製造非卵巢來源的雌激素，能有效降低乳癌患者體內的雌激素濃度。

 

隨著時間演進，在10-15年前，開始越來越多的研究，討論早期乳癌病人使用口服抗荷爾蒙藥物時間，從五年延長至十年的差別。這段期間，歐美日韓等先進國家，也在各大乳癌研討會發表各國的研究統計數據。簡而言之，早期荷爾蒙受體陽性乳癌病人中，在五年服用抗荷爾蒙藥物之後，復發的比例隨著當初腫瘤的大小、淋巴感染數目與癌細胞分裂的惡性程度而有所不同。

 

超過3顆淋巴結感染的病人，每年發生遠端轉移的機率約3%；淋巴結1~3顆感染的病人，每年發生遠端轉移的機率約2%；淋巴結未感染、但原發腫瘤超過2公分的病人，每年遠端轉移的機率約1%；至於淋巴結未感染且原發腫瘤甚小的病人，每年遠端轉移的機率約只有0.5~1%。

 

由上述說明可理解，延長口服抗荷爾蒙藥物在早期乳癌，較有幫助的族群為那些有淋巴結轉移、原發腫瘤大於2公分的病人。較多的大數據分析皆如此。然而，使用延長口服抗荷爾蒙藥物，主要帶來部分無疾病復發存活期，但對於整體存活期則看不出好處。

 

至於為什麼增加無疾病復發存活期，但沒有增加病友們最在乎的整體存活期?主要的原因在於，這一類「荷爾蒙受體陽性」的乳癌病人，在整體復發後的治療中，仍有眾多的治療選項，並且不斷有新一代藥物推陳出新，可以有效具體控制乳癌的增長，延長整體存活。因此，在早期就延長使用，對整體存活率幫助有限。就像一個馬拉松接力賽跑，第一棒跑得很前面，不代表最後一定第一個到終點，乳癌的治療是看整體、長期，並且需要考量每個病人身體、心理、家庭等因素，而有所取捨。

接下來，在此用常見的問與答形式，供早期乳癌病友參考。

問；停經前與停經後的定義為何? 化療後停經算停經嗎?

答：停經的定義為婦女的年紀大於55歲，或55歲以下的婦女，超過一年以上沒有來月經。因此，常見40-54歲婦女在接受輔助化療後，數個月的停經現象，並不能稱作停經後婦女，只能說是化療造成卵巢功能暫時抑制。

問；抗荷爾蒙藥物「泰莫西芬/Tamoxifen」與「芳香環酶抑制劑/ Aromatase inhibitor (AI)」的優缺點為何?

答：前面已提過，兩種藥物適合對象與機轉不同。停經前婦女只有一種選擇，為傳統的泰莫西芬，然而在初診乳癌、經治療並服用泰莫西芬3-5年後，有很大的一部分轉為停經後的婦女，此時就有服用延長芳香環酶抑制劑至十年的選擇機會。所以每位早期荷爾蒙受體陽性乳癌病人，都必須要對兩者有所了解。

泰莫西芬為選擇性雌激素調節劑，它會阻斷雌激素與癌細胞結合，但有在身體部分器官會增進雌激素的作用，如子宮內膜增厚或癌變，根據衛生福利部的健保資料庫統計，每年服用「泰莫西芬」的1000位女性乳癌病友中，約有1~2位病人會導致子宮內膜癌，發生率為0.1~0.2%。已經接受自己得乳癌病友，又必須面對治療藥物有另一個癌症的風險，勢必很難面對。然而，回到上面所提，使用口服泰莫西芬至少五年，可以有效讓早期乳癌的治癒率來到90~95%，有效降地乳癌的機率，遠大於子宮內膜癌發生的0.1~0.2%，而且子宮內膜癌是可以藉由每年定期做婦科超音波來早期診斷並有效治療。

再次強調，服用「泰莫西芬」造成子宮內膜癌的機率是 0.1~0.2%，可以藉由每年婦科超音波檢查提早發現。另外，也有些服用泰莫西芬的病友會反映陰道分泌物增加，這是合理現象，若是婦女服用泰莫西芬後，出現不正常的陰道出血現象，如停經後又出現出血，或非預期時間內的出血、過長時間出血不止，則應盡速與婦科醫師聯繫並就醫檢查。

另外，泰莫西芬也因為部分雌激素的促進作用，有些病人服用期間會有熱潮紅、盜汗、心悸、睡不著等副作用。

「芳香環酶抑制劑」有三種，衛生署已核准三種不同成份的新一代芳香環酶抑制劑，包括letrozole (如復乳納)、anastrozole (如安美達錠)以及exemestane(如諾曼癌素)。前二著是屬於非固醇類芳香環酶抑制劑，後者是屬於固醇類芳香環酶抑制劑。

芳香環酶抑制劑只有輕微的副作用，耐受性較佳。較常見的副作用是熱潮紅、盜汗、感覺疲累、胃部不適或飢餓。

有些病人服用中會出現多處關節、骨頭痠痛、肌肉僵硬，尤其是手指關節等處。另外值得注意的是，使用此類藥物確實會增加骨質疏鬆、骨折的機會。尤其對於停經後或比較福態婦女，已經是骨質疏鬆的高危險群，服用「芳香環酶抑制劑」又加重骨質疏鬆的風險，較令人擔憂。

針對單純的關節、骨頭痠痛、肌肉僵硬，並不一定是骨質疏鬆的症狀，臨床上有近50-60%的病人有這方面的困擾，約有75%的病人在治療三個月內發生。但大多數的病人都在可以忍受的範圍內，發生期間多為晨間睡醒的時候，稍微適度運動即可緩解，不需服用止痛藥物，嚴重時只需偶爾服用普拿疼即可。若嚴重到影響日常生活或工作，則需考慮停藥。

針對骨質疏鬆，目前可以為服用芳香環酶抑制劑的婦女做骨質密度測量，世界衛生組織的診斷骨質疏鬆標準，在正常人最低下限分數T-score值為 (-1)；(-1)至 (-2.5) 顯示有骨質流失現象，(-2.5) 以下則是骨質疏鬆。在開始服用該藥時，應評估增加骨質疏鬆之風險因素，如年齡、個人體質、家族遺傳史、骨折病史、生活習慣 (如抽菸酗酒、鈣質攝取不夠、長期使用類固醇藥物等都是骨鬆高危險群)。

預防骨鬆的方法為多喝牛奶、適度服用含鈣質、維他命D的飲食、適度曬太陽、避免暴飲暴食、不抽煙、多運動等。另外也要注意適度避免提重物、避免跌倒等。

問：對於早期荷爾蒙受體陽性的病人，除了「延長口服抗荷爾蒙藥物」之外，是否還有其他選擇?

答：前述有提過，延長口服抗荷爾蒙藥物對「有淋巴結轉移」或「原發腫瘤大於2公分」的病人較有幫助。此一類病人也就是常見的早期乳癌病人中較高危險的族群。在較高危險族群中，最近3-5年的研究中，有一部分「早期荷爾蒙受體陽性」病人適用輔助型CDK 4/6 抑制劑，另也有一群有 BRCA 基因突變的病人，適用 PARP 抑制劑。兩者也能有效降低乳癌復發的機會。

唯上述藥物目前仍屬自費，每個人情況有所不同，應該與臨床醫師做適度的討論再決定之。

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運動（一）：你知道什麼是正確的運動模式嗎？

保羅

2023 十月 05

運動生理學家認為基本上有兩種主要的運動類型：包括增強心肺功能的有氧運動，譬如步行、慢跑、游泳、騎自行車和跳繩等；以及減少內臟脂肪，增加無氧能力和肌肉質量的肌肉強化運動，例如舉重、健身操、伏地挺身等。這兩種類型的運動已經證明可以改善我們的心臟血管功能、減少癌症的發生以及延長壽命。那麼，兩種都做是不是可以讓我們更健康、更長壽？還是只做一種就可以？

現在，美國疾病管制與預防中心 (CDC) 和世界衛生組織都建議，除了每週應至少進行150到300分鐘的「適度有氧運動」(MPA)，或者75到150分鐘的「劇烈有氧運動」(VPA) 以外，還建議每週至少2天的「肌肉強化運動」(MSA)，以達到最佳健康狀態。

他們是根據西班牙薩拉戈薩大學Lopez-Bueno博士所領導的研究團隊發表在「美國醫學會雜誌內科學」期刊上，探討有氧運動和肌肉強化活動的不同組合是否會影響全因死亡率、心血管死亡率和癌症死亡率。

這項前瞻性研究使用了「美國國家健康訪談調查」的數據，共納入了500,705 名美國成年人，調查受試者花多少時間進行「適度有氧運動」和「劇烈有氧運動」，以及他們是否按照建議每週兩次或以上進行「肌肉強化運動」。追蹤10 年，然後研究人員根據這三種運動的各種組合，計算了心血管疾病、癌症等死亡風險。

研究結果顯示組合不同類型運動是可以達到最好的效果，理想的組合是每週進行 150到225分鐘的「適度有氧運動」、10到75分鐘的「劇烈有氧運動」，以及兩次或兩次以上的「肌肉強化運動」的療程。

每週有2次或更多「肌肉強化運動」，加上超過0至75 分鐘的「適度有氧運動」、再結合超過150分鐘的「劇烈有氧運動」療程的組合，與沒有固定運動的人比較，可以降低了約50% 的全因死亡率。

每週2次或以上「肌肉強化運動」，加上每週150至225分鐘以上的「適度有氧運動」和0 至 75 分鐘以上的「劇烈有氧運動」組合，可以降低70%心臟血管疾病的風險；如果加上每週超過300分鐘的「適度有氧運動」和超過0 至75分鐘的「劇烈有氧運動」組合，則可以降低56% 癌症死亡風險。

總之，這項研究發現，至少需要每週兩次或兩次以上的「肌肉強化運動」，加上不同時間的「適度有氧運動」和「劇烈有氧運動」組合的成年人可以降低全因死亡率、心血管疾病死亡率和癌症死亡率。增加「劇烈有氧運動」，可能更能降低死亡風險，然而不能夠勉強，特別是對於老年人。如果時間不許可，也可以嘗試進行每週兩次的「肌肉強化運動」，加上一些「適度有氧運動」和一些 「劇烈有氧運動」，也有幫忙，但是不建議只專注於一兩種類型的身體活動。

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黏液性乳癌的特性及治療現況

林口長庚醫院 乳房外科 沈士哲醫師

2023 九月 28

黏液性乳癌是一種組織學上比較特殊的乳癌，臨床表現也有其獨特性，所以常常會被特別分出來討論。簡單來說，就是一種比較好的乳癌，它在所有的乳癌病例中只占不到百分之三的比率，而且根據歐美的資料，比較常發生在年紀大的女性。

黏液性乳癌一如其名，腫瘤之中含有許多癌細胞分泌的黏液，以至於在觸診上不像一般乳癌摸起來那麼堅硬，反而有點彈性，甚至有些在觸摸時還能滾動，因此容易被誤認為是良性腫瘤。影像檢查上，不論是在乳房超音波或是乳房攝影，通常看到的也是邊緣平順，邊界清晰的腫瘤，再加上腫瘤內含有較多的黏液，在超音波底下也表現出低超音波回音的特色，時常被錯認為是良性的乳腺囊腫。因此，細針抽吸或是粗針切片就成了最好的鑑別診斷工具。

 

黏液性乳癌在顯微鏡下，除了可以看到癌細胞周邊含有許多黏液，癌細胞本身一般也有較好的分化，較少的細胞在分裂中，也較少見到癌細胞有淋巴管或是血管的侵犯，在特殊染色下，多數的癌細胞呈現強烈的動情素接受體（ER）及黃體素接受體（PR）表現，同時極少有HER-2接受體的過度表現。這也符合目前常用的「管腔Ａ型乳癌」的特徵，也符合前段所述黏液性乳癌是一種比較好的乳癌。

 

治療上，黏液性乳癌與一般乳癌並沒有太大的差別。然而由於黏液性乳癌的特徵，一般邊界較為清楚，更適宜做乳房保留手術，另外黏液性乳癌較少發生淋巴結轉移的現象，一般也可以先考慮接受前哨淋巴結取樣，至於全身性治療，由於黏液性乳癌的預後通常很好，且大多數病人的荷爾蒙接受體是陽性，化學治療是不需要的，只需使用荷爾蒙治療即可．至於接受乳房保留手術後的輔助性放射治療，則與一般乳癌病人治療沒有不同。

 

綜上所述，黏液性乳癌是一種較為少見，但是預後極好的特殊形態乳癌，但是由於它的特性以及外觀都極為溫和，時常被誤以為是良性腫瘤而錯失治療的黃金時間，只要能夠及早診斷並接受適當的治療，一般而言黏液性乳癌是可以治癒的。

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別小看了脂肪肝，會增加癌症的風險﹗

保羅

2023 九月 27

「非酒精性脂肪性肝病」的發生率因世界地區而異，這可能是全球肥胖、糖尿病流行，以及遺傳和社會經濟因素造成的，發生率在美洲和東南亞超過40%。

2022年Riazi等人的研究，發現伊朗的「非酒精性脂肪性肝病」發生率最高（40.8%），其次是臺灣（36.1%），韓國（34.6%）和中國（32.5%）。另一方面，日本的「非酒精性脂肪性肝病」發生率非常低只有22.3%，這可能與肥胖人口較少有關。又，在高收入國家，年輕人中NAFLD的發生率為20%-24%，比過去30年增加了近2.5倍。而台灣的非酒精性脂肪性肝病發生率非常高，必須加以重視。最近有兩篇相關的文章可以作為我們的借鑒。

第一篇文章是馬來西亞的Muhamad博士的研究團隊發表在「臨床腫瘤學期刊」上的一項統合分析研究。他們收集了以往與「非酒精性脂肪性肝病」相關的11項臨床研究，納入222,523名成年人，探討「非酒精性脂肪性肝病」與包括乳癌、肝細胞癌和其他類型的肝外癌等3種癌症的關係。

分析結果顯示「非酒精性脂肪性肝病」和癌症的整體發生率為26%；其中，乳癌發生率最高，達到30%，發生NAFLD和肝細胞癌為25%，和其他類型的肝外癌的總發生率為21%。

第二篇文章與台灣更有相關性，韓國的一項研究分析20至39歲罹患「非酒精性脂肪性肝病」與包括食道癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、膽道癌和膽囊癌等發病率的相關性，研究收納了共有5,265,590名受試者。追蹤10年後共有14,565名受試者罹患癌症。

與沒有「非酒精性脂肪性肝病」的對照組相比，有「非酒精性脂肪性肝病」病患的整體消化道癌症的風險增加了16%；胃、結直腸、肝、胰腺、膽道、和膽囊癌等各類型癌症分別增加了14%、14%、13%、23%、29%和53%。

不論是全球性的統合分析或者是單一國家的回溯性臨床研究，都顯示出「非酒精性脂肪性肝病」會增加不僅僅是肝癌的風險，還會增加包括乳癌以及其他胃腸道的癌症，特別是對年輕人。

「非酒精性脂肪性肝病」的成因包括肥胖、代謝綜合徵、第二型糖尿病、肝病等。也說明了這些風險因素是可以改變的，早期接受篩檢與健康適當管理「非酒精性脂肪性肝病」，可能有助於降低這些癌症的發生風險。

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乳癌轉移了還要做原發腫瘤切除手術嗎

臺北榮總乳房醫學中心蔡宜芳主治醫師

2023 九月 22

隨著治療選擇多元化及藥物治療反應的進步，乳癌病患的治療成績已有大幅提升，即使是轉移性乳癌病患，能延緩疾病惡化或實際存活的時間也越來越長。轉移性乳癌的首選治療策略主要是系統性藥物治療，但是否需要、或是否適合接受原發乳房腫瘤切除手術，多年來一直是備受爭議的課題。

 

何謂『轉移性乳癌』？

乳癌分期根據臨床影像或病理發現，以腫瘤大小、淋巴轉移程度或顆數、遠端器官轉移與否來區分零至四期。一旦癌細胞到了遠端器官，最常見的例如肝、肺、骨等部位，即為轉移性乳癌，亦即第四期乳癌。乳癌轉移有可能是根治性治療後隔了一段時間復發產生轉移，也可能在初診斷當下就發現同時有遠端器官轉移。

乳房手術在轉移性乳癌的角色

文獻統計大約有6%的乳癌病患，初始診斷即發現有遠端轉移。許多初始診斷的轉移性乳癌病患在接受藥物治療後，可能會問：是否需將原發腫瘤切除達到局部控制效果，甚至有助於整體疾病控制？

 

轉移性乳癌的治療概念主要在『緩和性目的』，以目前的醫療進展，要達到完全根治腫瘤仍相對困難。也因為僅切除乳房腫瘤或全乳房切除，並無法治療遠端器官的轉移細胞，因此多年來，系統性的全身藥物治療一直是這些轉移性乳癌病患的首選。少數病患接受乳房手術，主要是為了緩解症狀如出血、皮膚潰瘍等，從而改善生活品質。乳房手術能否有助於提升病患的存活機會，因長久以來專家間的意見分歧或缺乏實證支持而未有定論。過去的文獻研究，大多是實驗室階段或回溯性研究分析，認為似乎移除原發腫瘤的病患相對治療成績較佳。

 

實驗室研究發現，乳房手術經由局部區域的腫瘤控制能帶來好處，可能透過幾個理論基礎：一、減輕腫瘤負擔可能使CD4, CD8細胞活化增進免疫反應去抑制腫瘤生長。二、原發腫瘤可能是乳癌幹細胞分化的來源，移除原發腫瘤可限縮幹細胞伺機散播至全身。三、原發腫瘤會刺激源於骨髓的間質幹細胞分泌趨化激素(chemokine) CCL5，經由旁分泌作用刺激腫瘤細胞移動、侵犯或轉移。進階以臨床數據分析來說，不管是分析大型資料庫或統合分析都支持這些理論基礎，認為移除原發腫瘤能顯著降低這些病患的死亡率或延長存活時間。兩項從美國國立癌症研究所的數據庫(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)中進行的研究，分別分析1988到2003年、1988到2011年的轉移性乳癌病患，都發現接受原發腫瘤切除的手術病患，有更長的存活時間(34 vs. 18個月)及較佳預後。但這些回溯性研究會被質疑的論點，不外乎是回溯性分析可能受到許多條件宥限，包括病患病情嚴重度的多樣性、治療選項的複雜度、選樣偏差(selection bias)、手術時機點差異、以及樣本追蹤的效度信度，都可能使得研究產生錯誤結論。

乳房手術的實證支持

最高等級的實證醫學當屬大型phase III的隨機雙盲臨床試驗。然而，轉移性乳癌病患要做隨機分派的臨床試驗，其實有相當難度。第一、收案困難：第四期乳癌病患的人數相對少，若要兼顧倫理議題：可能會使得試驗設計主要針對疾病尚能獲得有效控制的族群。第二、個體歧異：同樣是第四期乳癌，病情嚴重程度可能落差極大，治療也相對複雜，同時預期餘命也受到治療選項的干擾。

目前針對轉移性乳癌接受原發腫瘤切除手術的臨床試驗，主要有以下幾則：

(1)ECOG-ACRIN 2108 trial在2011至2015年間收案256 位轉移性乳癌病患，在藥物治療4-8個月後維持疾病穩定，隨機分組為原發腫瘤切除手術加上藥物治療，及僅維持藥物治療兩組，目的在觀察乳房手術對於整體存活率的影響。發現兩組的3年整體存活率相當(68.4% vs 67.9%, HR 1.11, 90%CI 0.82-1.52, p=0.57)。同時，兩組病患其無疾病惡化期也沒有統計差異，不管在哪個次群分析，乳房手術都無法帶來治療成績的優勢。整體而言，乳房手術僅能減少局部區域的腫瘤惡化(16.3% vs 39.8%, p<0.001)。不過需要注意的是，僅接受藥物治療的組別，有22 位(16.8%)病患被允許接受手術達到緩解症狀的治療需求，這其中有10位接受了術後的放射治療，這也的確引來是否因此影響試驗結果的質疑。

 

(2)另一項在孟買進行的臨床試驗，隨機分派350位轉移性乳癌病患，允許原發腫瘤較小、原本就可以手術完整切除腫瘤的病患接受荷爾蒙治療；若一開始原發腫瘤大到無法以手術切除，則進行化學藥物治療，接受治療後出現療效的才進入隨機分派階段依據手術與否分組。研究顯示，兩組的整體存活率相當，有接受手術的病患平均整體存活時間約為19.2個月，僅接受藥物治療的病患則為20.5個月(HR 1.04, 95% CI 0.81-1.34, p=0.79)。這個研究較之ECOG-ACRIN 2108 trial，整體存活時間明顯差很多，主要原因可能與臨床試驗進行的所在國，其治療水準是否能符合現階段的治療準則有關。例如標靶治療、荷爾蒙抑制劑或小分子抑制劑，可能並非所有國家就能順利取得。

 

(3)第三期臨床試驗「ABCSG-28 POSYTIVE trial」則是個提早結束的臨床試驗。試驗設計在診斷一開始就隨機分組，將病人分為，先行乳房手術再接受藥物治療，與僅藥物治療兩組。2011年至2015年間僅收案了95位病患，導致統計的效力可能下降，同時，有加上接受乳房手術的組別，其平均整體存活時間(34.6個月)一直都比僅使用藥物治療的對照組(54.8個月)差，雖然統計上沒有差異(HR 0.691, p=0.267)。

 

(4)唯一證實乳房手術有助於提升存活成績的臨床試驗是Turkish Federation’s MF07-01 trial，試驗設計相似於ABCSG-28 POSYTIVE trial，病患隨機分派為先行乳房手術再接受藥物治療，與僅藥物治療兩組。追蹤十年發現，接受手術的組別平均整體存活時間為46個月，而藥物治療組則為35個月(HR 0.7, p=0.0003)。不過解讀結果時需要注意的是，兩組的腫瘤亞型分佈並不一致，接受手術的組別有較多的荷爾蒙接受體陽性乳癌，而藥物治療組則有較多的三陰性乳癌。各乳癌的腫瘤亞型本身預後差異相當大，因此臨床試驗亞型分布不多很可能進一步造成試驗結果的偏差。

 

上述臨床試驗的結果，似乎多不支持轉移性乳癌進行切除原發腫瘤的乳房手術，認為手術並無法改善最終的整體存活成績。然而，乳癌是個複雜的疾病，存在許多異質性及治療變化，手術是否對部分病患仍有助益，則有以下考量。

哪些轉移性乳癌的病患仍可考慮乳房手術

一、單一或少量轉移病灶

寡轉移意指遠端轉移的病灶不超過五個。經過適當治療，這些病患仍可能獲得長期存活的機會。當整體藥物治療效果顯著，疾病能獲得良好控制後，就會考量廓清所有病灶，達到根除疾病的目的。然而過去文獻對於這類病患接受乳房手術的證據付之闕如，無法形成有力的立論。上述的ECOG-ACRIN 2108 trial針對寡轉移的病患，手術並無法帶來存活成績的差異性(HR 1.18, 95% CI 0.38 -3.67)。其他臨床試驗同樣無法有明確數據顯示寡轉移的病患接受乳房手術會有助益。 不過，這些臨床試驗多是在2015年前進行的研究，近年的藥物治療發展迅速，帶來了更多對乳癌治療的想像，例如CDK4/6抑制劑、抗體藥物複合體，乃至免疫治療等，將來對於腫瘤負擔不高的轉移性乳癌，手術治療是否可能達到根除性目的，也許是未來相當令人玩味的議題。

二、骨轉移

轉移性乳癌病患若僅出現骨轉移，較之有內臟器官侵犯的病患而言，相對預後較佳，平均整體存活時間可能超過五年以上。因此在治療過程中，可能因治療成效卓越而讓臨床醫師考慮是否加上原發腫瘤切除手術。過去文獻指出，回溯分析3956位骨轉移的乳癌病患，接受原發腫瘤切除的病患整體存活時間達到50個月，而只使用藥物的病患則是31個月，手術明顯改善治療成績(p<0.001)。BOMET MF 14-01是一項前瞻性多中心的臨床試驗，收案僅骨轉移的乳癌病患505位，追蹤3年發現，乳房手術明顯提升治療成績(HR 0.40, p<0.0001)，在34個月的追蹤分析中，僅接受藥物治療的病患有85 (35.4%)位死亡，而有接受手術的病患僅28 (10.5%)位死亡。上述的MF07-01 trial中，手術加藥物組有51%的病患僅出現骨轉移，而藥物組則有40%的病患，其中兩組各有23%及15%的病患都是骨轉移僅有一處病灶。在次族群分析中發現，加上手術的病患其死亡風險較低。然而，在ECOG-ACRIN 2108 trial中，僅骨轉移的病患兩組分別為34.6%及28.6%，代表性可能不足，也無法看出手術對於治療差別的效益。

三、乳癌亞型

廣為人知的乳癌亞型，也可能因治療策略不同影響預後。過去的回溯性研究大多指出，荷爾蒙接受體陽性的轉移性乳癌病患較可能得利於乳房手術帶來的治療利益。部分HER2陽性的轉移性乳癌病患也可能因接受乳房手術提升存活時間，這部分可能受惠於藥物治療的好處。ECOG-ACRIN 2108 trial中，不同亞型的乳癌在兩組中分佈一致，以事後檢定的次群分析來看，三陰性乳癌病患接受乳房手術的預後較差(HR 3.3)，但要注意的是，試驗中的三陰性乳癌在一開始註冊參加時僅40位病患，能維持疾病穩定而真正進入隨機分派的，僅剩20位病患。

手術選擇有哪些

乳房手術在轉移性乳癌的理論基礎，建立於移除可能的腫瘤幹細胞及減輕腫瘤負擔，這意味著手術本身應該具備最大可能地廣泛性切除腫瘤達到一定安全邊緣，以及儘可能移除轉移的腋下淋巴結。過去幾篇回溯性研究指出，只要能達到足夠的安全邊緣，乳房全切除手術或乳房保留手術並無治療上成績的差異。

 

手術的時機點也很重要，上述的臨床試驗中，ECOG-ACRIN 2108 trial在接受藥物治療一段時間後才收案隨機分組執行手術治療。其他如MF07-01 trial和ABCSG-28 POSYTIVE trial則是診斷一開始就收案隨機分組為加上手術與否。也由於這些臨床試驗的結果分歧，現在對於轉移性乳癌病患適合接受手術的時機尚未有定論。

結語

轉移性乳癌的病情嚴重程度不一、治療選項複雜、體能狀態也差很多，導致專家們對於原發腫瘤切除手術很難凝聚共識，也很少有證據等級高的臨床實證研究。綜上而論，轉移性乳癌病患仍以系統性的藥物治療為主，僅少部分病患可能從乳房手術中獲得治療成績的助益。目前專家多仍建議，藉由全方位的多專科癌症團隊，檢視病患的治療反應綜合考量，討論出適合病患的治療方針，再來決定乳房手術的施行。

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