兒童惡性肝臟腫瘤


兒童惡性肝臟腫瘤 彰基 兒童血液腫瘤科 王士忠主任

2022 四月 15

肝臟腫瘤大致上可以分為良性或惡性,原發於肝臟或是其他腫瘤轉移至肝臟。而無論良性或惡性,在兒童及青少年身上都相當罕見。原發於肝臟的惡性腫瘤,也就是俗稱的肝癌,約僅占所有兒童癌症的百分之一到二。兒童及青少年的肝癌,主要是肝母細胞瘤(hepatoblastoma)及肝細胞癌(hepatocellular carcinoma; HCC)。在西元1979-1992 年期間,台灣兒童的肝臟腫瘤以肝細胞癌佔多數。在新生兒全面接種 B 型肝炎疫苗之後,肝細胞癌的發生率逐漸下降,肝母細胞瘤逐漸成為兒童主要常見的肝臟腫瘤。美國的肝母細胞瘤在19歲以下孩童的發生率,從1975-1983年間的百萬分之0.8,逐漸上升到2002-2009年間的百萬分之1.6。發生率倍增的原因,可能與極低出生體重(VLBW,<1500gm)早產兒的存活率提升有關,這一類早產兒有較高的機會發生肝母細胞瘤。根據中華民國兒童癌症基金會的統計,台灣18歲以下兒童肝母細胞瘤約占所有兒童癌症的百分之二,大部分發生於嬰幼兒,很少見於超過六歲的孩童,發病的平均年齡為一歲八個月,男生與女生的發病比約為1~2比1。至於兒童肝細胞癌,在美國0-14歲兒童的發生率為百萬分之0.6,15-19歲青少年的發生率為百萬分之1.5。台灣兒童肝細胞癌則佔所有兒童癌症不到百分之一,且多發生於六歲以上兒童。
致病原因
造成肝臟腫瘤的確切機制尚未完全明瞭。然而許多針對病因及發病機制的研究發現,許多因素會增加罹患肝癌的風險。例如先前提到的極低出生體重(初生體重小於1500公克)早產兒,有較高的機會罹患肝母細胞瘤,可能與此時的早產兒處於肝臟快速生長期及肝細胞解毒功能尚未成熟,同時需要接受許多外來的治療如氧氣,靜脈營養等有關。其他相關風險因子如: 母親使用口服避孕藥、抽菸、孕期間大量飲酒、疾病症候群如Beckwith-Wiedemann syndrome, Li-Fraumeni syndrome 等等。台灣兒童罹患肝細胞癌幾乎百分之百都是B型肝炎帶原者,多與母親為B型肝炎帶原者而造成的垂直感染有關。另外像一些先天代謝異常或遺傳疾病也可能增加罹患肝細胞癌的機會。肝臟腫瘤在亞洲及非洲兒童的發生率高於歐美地區兒童,顯示種族與環境因素可能也對肝癌的發生有一定的影響。
 
臨床症狀
兒童罹患肝臟腫瘤最常見的臨床表現就是上腹部腫塊或腹脹,初期常無明顯腹痛情形,很多病童都是在洗澡或換衣服時才被家長無意間發現。其他可能出現的症狀有食慾不振、體重減輕、噁心嘔吐、腹瀉,因腫瘤壓迫導致呼吸困難、背痛、靜脈曲張、便秘、膽管阻塞導致黃疸、貧血導致臉色蒼白、肝功能異常導致容易出血、皮膚搔癢等。

 
診斷評估
(一) 詳細的病史詢問,包含上述的風險因子如:出生體重、環境暴露因子、遺傳疾病等。
(二) 身體理學檢查:檢視腹部腫塊。
(三) 血液檢驗:將近90%的肝母細胞瘤及50%的肝細胞癌患者,在發病診斷時可以發現升高的α胎兒蛋白(alpha-fetoprotein; AFP)。AFP不僅在診斷上具有特異性的價值,對於腫瘤治療反應與追蹤時檢測,都是敏感的重要指標。相對的,診斷時AFP數值不高(低於100ng/mm3)是預後不良指標之一。嬰兒時期會有生理性的α胎兒蛋白數值上升,因此在嬰兒時期解讀AFP數值時必須參照相對應的正常值。其他檢驗包括全血球計數、凝血功能、B型肝炎表面抗原、核心抗原及核心抗體、肝腎功能評估與尿液檢查。
 
(四) 影像學檢查:治療肝臟腫瘤最重要的關鍵因素在於是否能夠完全手術切除。影像學檢查可以判斷腫瘤的位置、大小、與週圍組織器官及血管的關係,評估能否手術完全切除,及是否有轉移等問題,因此良好的影像品質,對於臨床診斷與處置非常重要。常用的影像檢查有超音波、X光、電腦斷層掃描及核磁共振。
 
1.腹部超音波: 具有快速、方便、敏感,非侵襲性的特點,通常用來做為初步的篩選與追蹤的工具。
 
2.電腦斷層掃描:結合X光與電腦影像的非侵襲性檢查。透過斷面與3D影像重組,可以精確評估腫瘤位置、大小、侵犯程度、與周圍血管的關係,提供外科醫師術前重要參考。對於肺部轉移病灶的偵測具有高度敏感性。檢查時間約10-15分鐘,相當快速,多數的幼童都能配合。雖然會有輻射線,但現代新型的機種,已可大量降低輻射量的暴露。
 
3.核磁共振:相較於電腦斷層掃描,核磁共振沒有輻射暴露的疑慮,同時可以呈現較多的切面及病理特徵影像,提供臨床醫師更多的訊息。缺點是檢查時間較長,約需40-50分鐘,而且病人必須保持靜止不動以求得清晰影像,年紀較小的幼童常需接受鎮靜麻醉,才能配合檢查。
 
(五) 組織切片檢查:以手術或影像導引方式取得部分腫瘤組織進行病理學檢查,確定腫瘤的種類,同時也可進行分子基因學檢查。
 
臨床分期
肝臟腫瘤的分期系統,主要有兩種:
(一)術後分期系統(Evans staging system):此分期系統過去主要為美國兒童腫瘤研究群(Children’s Oncology Group; COG) 採用,分期依據為腫瘤能否完全切除,病理型態與是否遠端轉移。
(二) 術前分期系統 (PRE-Treatment EXTent of tumor; PRETEXT):此分期系統一開始由歐洲的國際肝臟腫瘤研究群(SIOPEL)所制定採用,目前已普遍為國際社群所採用。分期依據術前影像上肝臟血管的解剖位置,來判斷腫瘤在肝臟內的侵犯程度,以及是否有其他特性(如侵犯下腔靜脈、肝門靜脈、多發性腫瘤、肝外轉移、腫瘤破裂、淋巴結侵犯等)。
 
無論採用哪一個分期系統而採行治療方案與預後評估,得到的治療成果並無明顯差別。目前世界上治療兒童肝母細胞瘤的主要團隊有四個:
美國COG, 歐洲SIOPEL, 德國German Society of Pediatric Oncology and Hematology (GPOH), 及日本Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor (JPLT)。
 
然而,四個主要治療團隊對於危險群分期,手術的方式與時機,化學治療療程,並不一致,以至於難以直接相互比較治療成效。在臨床分期方面,美國過去是使用手術後的分期(Evans staging system),現行 COG trial (AHEP0731) 採取 Evans stage 與 PRETEXT grouping system 並存的作法。其它三個治療團隊,亦將 PRETEXT 納入危險群分期中。此四個主要治療團隊目前整合為Childhood Hepatic tumor International Collaboration (CHIC),試圖整合資料庫,分析預後因子,並制定了一個新的共同的危險群分期系統(CHICS)。
 
肝臟腫瘤治療
肝臟腫瘤治療的主要方式為手術切除與化學治療。手術切除乾淨與否,是肝母細胞瘤能否成功治癒的最重要條件,若診斷初期因腫瘤太大或轉移而無法切除,則會先進行腫瘤切片手術,在得到正確診斷後,先以”前輔助性化學治療”使腫瘤縮小,以利外科醫師日後進行腫瘤切除。有些病童必需接受多次手術,甚至是肝臟移植來將原發腫瘤完全切除。腫瘤切除手術後再輔以”輔助性化學治療”將癌細胞完全清除。由於化學治療的進展,大大提升腫瘤切除率與降低死亡率,整體存活率已由早期的30%到現今已超過 80%。

台灣兒童癌症治療群(TPOG)參照目前國際間的做法,結合國內主要兒童癌症治療專科醫師,共同制訂了共通的治療計畫 (TPOG HBL 2017 protocol)。自2016年9月至2019年1月期間,共收錄了19位個案(11為男生8位女生),初步治療整體存活率為94.7%。雖然我們的起步比較慢,目前登錄的個案數不多,追蹤時間亦不夠長,尚難評估整體治療成績。但是在每個兒童癌症治療醫師的通力合作與兒童癌症基金會的全力支持整合下,跨出了重大的一步。希望藉由各醫院間的合作,能與國際接軌,進一步提升台灣兒童肝臟腫瘤的治療成績。


結直腸癌風險與終生超重或肥胖有關


保羅

2022 四月 15

體重過重和肥胖已經成為除了吸菸之外的另一個重要癌症風險因素。因為超重會引發各種類型實質瘤的風險,特別是結直腸癌,但它的風險被低估了,因為以前大部分的研究只考慮民眾一段時間內的BMI,沒有考慮長期或者終生超重或肥胖對結直腸癌的關係。也就是所謂長期的「累積暴露測量」的概念,這種概念只用在吸菸與肺癌的關係,使用吸菸幾年,每天吸幾包的「包、年」的概念來量化終生暴露。然而對於其他癌症風險因素,通常沒有建立類似的概念。
因此德國海德堡癌症中心Li博士及他的同事使用一種新的方法來評估累積終生超重和肥胖與結直腸癌風險的關係。
 
這項研究包括30歲及以上首次診斷為結直腸癌患者5,635名和4,515名對照組,平均年齡分別為68.4和68.5歲。使用反映終生超重累積暴露量的指標進行評估超重和肥胖與結直腸癌風險的關聯。
 
研究人員根據參與者BMI的變化狀況計算了他們20歲至2021年的「超重或肥胖的加權年數」(WYO)。WYO定義為BMI減去25,也就是指每一年超重(eBMI)的累加值。如果BMI為25或更低,則超重累加值eBMI設置為零。
 
「超重或肥胖的加權年數」研究人員將它分成四個分位數,從年齡來分析,研究人員發現結直腸癌患者和對照組的平均BMI從20歲開始隨著年齡的增長而增加,並在70歲時達到最大值。與對照組相比,結直腸癌患者在每個十年期的年齡段BMI值顯著升高。同樣,在每個年齡段,患者的超重和肥胖患病率也都明顯高於對照組,也就是說,自20歲以後超重或肥胖是對結直腸癌在整個成年生命週期中持續累積的危險因素。
 
從超重或肥胖來分析,研究人員觀察到「超重或肥胖的加權年數」與結直腸癌風險之間存在關聯。與保持在正常體重範圍內的參與者相比,「超重或肥胖的加權年數」中每增加一個標準差,就會增加55%的結直腸癌發病風險。從「超重或肥胖的加權年數」的第一個四分位數到第四個四分位數分別增加25%、41%、60%和154%的結直腸癌發病風險。如果超重和肥胖分開來談,超重引發結直腸癌的風險增加了16%到36%,而肥胖的風險增加64%到106%。也就是說終生累積的超重量越嚴重,患結直腸癌的風險就越高,這種增加的準確性大於以前傳統方法只分析一段時期內的BMI超重對結直腸癌的影響。
 
總之,就如吸菸導致肺癌「包」、「年」的概念,用在體重過重與肥胖導致結直腸癌也要有過重的「量」和「累積時間」的概念。
 
這項研究顯示出「超重或肥胖的加權年數」與結直腸癌風險比在一段時期內測量超重有更強的相關性。也就是說20歲以後任何時間的超重和肥胖都會增加結直腸癌的風險。
由於終生超重和肥胖的根源通常來自兒童和青春期的缺乏運動和不良的習慣,所以維持兒童期、青春期和青年期正常的體重已經成為重要課題,尤其在台灣。


癌症患者真的會增加心血管死亡的風險嗎?


保羅

2022 四月 15

 2020年醫界頂尖雜誌之一:自然通訊雜誌也談到,醫學的進步,隨著癌症特異性死亡率的下降和倖存人口的老齡化,致命性心血管疾病的風險會隨著壽命的延長而增加。儘管有些報導,但有關於癌症分期、診斷時間和癌症類型引發心血管疾病風險程度的資料還是不足夠。
因此加拿大埃德蒙頓阿爾伯塔大學的Paterson醫學博士和他的研究團隊針對這些問題加以研究,它是回顧性的分析,包括來自加拿大艾伯塔省224,016名新癌症診斷病人中,2007年4月到2018年12月期間有73,360名死於心血管疾病,470,481名罹患非致命心血管疾病。
 
因此他加以分析以後,發現與沒有癌症的人相比較,癌症患者的心血管疾病顯著的增加33%心血管死亡風險,中風風險增加了44%、心力衰竭風險增加了62%,而肺栓塞增加了3.43倍,不過心肌梗塞的風險並沒有增加。
 
研究人員也發現風險程度因癌症分期、診斷時間和癌症類型而有所不同。
 
以癌症的類型來講,各種癌症的類型都會發生心血管疾病的風險,不過其中以泌尿生殖系統、胃腸道、胸部、神經系統和血管系統惡性腫瘤更容易發生這種風險。
 
如果以癌症的臨床分期而言,在診斷時屬於更晚期癌症的患者,心血管疾病的風險會增加,不過即使那些在早期被診斷癌症的病人,雖然程度較低,但是也要面臨這種風險。
 
至於癌症的診斷時間而言,心血管疾病的風險在癌症診斷第一年最高(從1.24倍到8.36倍),而十年後心血管疾病、心力衰竭和肺栓塞的風險還是持續存在。
 
總而言之,癌症患者顯著增加了心血管疾病的發病率和死亡率的風險,特別是在第一年風險最嚴重,不管癌症類型如何,屬於早期或晚期,第一年的風險最高。
 
由於癌症病患是屬於心血管疾病的高危險群,腫瘤醫師應該邀請心臟病專家以及中風血栓形成的神經科和血液學專家共同來照顧病人。


淺談兒童惡性骨癌及軟組織癌


北榮兒童血液腫瘤科 洪君儀醫師

2022 四月 08

肉瘤(sarcoma)是指源自於身體支持組織的癌症,通常分成兩大類,即骨癌與軟組織癌。然而以肉瘤生長部位來說,幾乎全身各處都有可能生長,包括身體各處的皮下組織、軟組織、周邊神經組織、骨頭、關節軟骨等。若以組織病理型態來分,肉瘤的分類變得相當複雜,根據世界衛生組織分類,形形色色的肉瘤可多達一百種以上,也因此對於病理科醫師來說,肉瘤的診斷十分具有挑戰性。
肉瘤早期症狀與發生的部位有關。以原發自四肢的骨肉瘤為例,最常見於十多歲處於青春期的學生,出現膝蓋附近的持續性疼痛,尤其是夜間疼痛,症狀可長達三到四個月。初期家長發現病患走路一跛一跛地,以為是運動傷害,扭到腳等,直到患部(膝蓋附近)腫起後,才覺得不太對勁,帶小孩去看復健科或骨科。有時家長會以為是生長痛,有些病患甚至突然發生骨折,就醫後發現是病理性骨折,最後才被診斷為骨肉瘤。
 
若將台灣每年新診斷的癌症,依據發生人數由多至少排名,則整體肉瘤的排名是在二十名之後。換句話說,雖然肉瘤種類很多,但是每年由於許多種類的新診斷個案只有個位數,因此全部肉瘤人數加總後,約只占全台灣新診斷癌症個案數的1~2%而已。像這樣罕見的癌症除了診斷困難之外,由於數目稀少,隨之而來的問題是臨床試驗與藥物開發的困難,醫師治療經驗的累積也相當不容易。這種情況在美國或歐洲各國亦然,為了凸顯這些發生率很低的癌症的特殊性,在最近的大型國際會議中,將肉瘤進一步歸類為"罕見癌症(rare cancer)",強調這群疾病的基礎研究與藥物開發不應被長期忽視。
 
若依據癌症的發病年齡將病患分組,區分成小兒、青春期、壯年及老年組,則會發現於兒童及青壯年族群的癌症中,肉瘤的排名大幅前進至前十名,成為這群年輕族群的常見十大癌症之一。也因為如此,兒科醫師看到肉瘤病患的機率會比內科醫師高出許多。
  
罹癌的青春期或壯年病患,面臨的心理與社會問題與兒童或老年人大不相同。台灣的學生課業壓力大,經常得考試、補習等,就醫後最擔心的事情常常是治療對於課業或升學造成的影響,無法與同儕一起畢業等。筆者經常被問到的問題包括: 我下個星期要期中(末)考怎麼辦?我下個月要基測了怎麼辦?我會不會被留級?不能畢業?
 
壯年病患適逢就業、就學、結婚生子等人生重要關卡,往往學業、經濟及家庭等問題齊聚一身,因此抗癌治療經常被迫中斷或延後,過程倍感艱辛。為了保存生育功能,患者可能於初診斷為癌症時,就必須決定是否存精或凍卵,這些決定往往與人生規劃有關,但是時間相當急迫,在化學治療前的短短幾天就得決定。
 
凍卵時機與女性的排卵週期有關,因此往往無法趕在化學治療開始前就完成,因此部分醫師會建議使用促性腺激素釋放激素(LHRH)之合成類似劑(如柳菩林、達菲林等藥物),長期使用可抑制腦下垂體分泌黃體形成激素(LH),抑制卵巢功能,可能使得化學治療對於卵巢造成的不良影響降低,進而保護生殖功能。男性的存精過程則相對簡單,然而若病患年僅十多歲,心智年齡尚未成熟,尚無手動取精之經驗者,則可考慮會診泌尿科醫師,在麻醉情況下進行電刺激取精,然後凍存精子。在少子化的台灣社會背景下,生殖保護相對重要,需求量近年來也逐漸上升,然而上述方式無論是藥物或電刺激取精與凍精,都需要病患自費,病患與醫師可能需要及時討論,審慎評估,再共同決定。 
 
肉瘤的治療需要多重科別互相配合,才能達成完整治療。最常使用的治療方式如下:
1.手術切除:依據腫瘤部位可能需要骨科、胸腔外科、神經外科、一般外科、耳鼻喉科、或牙科等醫師為之。
2.化學治療與標靶藥物:控制遠端轉移,也有助於殺死原發部位的腫瘤細胞,一般是由腫瘤內科、或兒童血液腫瘤科醫師進行。可以在腫瘤切除手術之前、或術後進行。
3.放射治療:有助於控制原發部位的腫瘤。一般是腫瘤切除手術後,再由放射腫瘤科醫師進行輔助性放射治療。

 
手術切除與放射治療對於腫瘤原發部位的控制相當重要,有些腫瘤位於難以切除乾淨的部位,就算進行切除手術也可能會有部份殘留;如果是這樣的話,輔以術後放射治療的確有其必要。但是部分肉瘤如骨肉瘤,對於放射治療的敏感性差(效果差),而且放射治療可能造成手術傷口癒合困難,增加感染的機率,並非每位病患都適合。另外,若是腫瘤體積過大或侵犯周圍神經血管,此時已無法在肢體保留的前提下進行完整腫瘤切除,應該審慎思考截肢手術的必要性。
 
截肢手術在華人社會是醫師難以啟齒的治療方式。有時病患的原發部位腫瘤很大,但是沒有轉移出去,醫師心中認為趁腫瘤尚未轉移前,進行截肢手術可能是最佳的治療方式,然而此時會陷入天人交戰,不知如何啟齒。而且病患與雙親知道後,往往難以面對這樣的壓力,無法抉擇,甚至轉院。
 
化學治療不但能讓腫瘤壞死,且能控制癌細胞從血液或淋巴系統蔓延出去(稱為遠端轉移),高級別骨肉瘤(high-grade osteosarcoma)、伊汶氏肉瘤(Ewing sarcoma)、或常見的軟組織肉瘤如橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、滑液囊肉瘤(synovial sarcoma)等,這些肉瘤對於化學治療的反應相當好。然而,並非每種肉瘤都適合化學治療,例如低級別骨肉瘤(low-grade osteosarcoma),這種肉瘤對於化學治療反應較差,治療以手術切除為主,一般不建議在首次治療就進行化學治療。對於復發之骨肉瘤、伊汶氏肉瘤,全身性的控制以第二線化學治療藥物為主,而復發之軟組織肉瘤除了第二線化學治療藥物外,健保有條件給付標靶藥物-福退癌,然而使用這個藥物前,需要事前送審,經由健保局通過後方能給付,且每次申請療程以三個月為限。
 
目前健保給付福退癌(pazopanib)的條件包括: 先前曾接受化學治療失敗的晚期軟組織肉瘤患者,病情若能接受手術治療者,須先經手術治療,且須排除胃腸道基質瘤、脂肪惡性肉瘤、橫紋肌惡性肉瘤、軟骨惡性肉瘤、骨性惡性肉瘤、依汶氏肉瘤、原發性神經外胚層腫瘤(primitive neuroectodermal tumor)、突起性表皮纖維惡性腫瘤 (dermatofibrosarcoma protuberance)或具骨轉移的患者。
 
由於肉瘤的種類複雜,因此診斷也相對困難,目前最新版的世界衛生組織分類標準中,新增了許多分子診斷標準,也因此病患經常會被醫師詢問是否願意自費做腫瘤的基因檢測。事實上,確定診斷所必須的自費腫瘤基因檢測,費用可能從數千元至數萬元不等,視檢測項目而定。然而,也有其他相關檢查套組可以選擇,有些涵蓋數百個基因與免疫療法相關之生物標記等,還能篩選潛在有效的藥物,費用十分昂貴,通常高達十多萬元以上。病患考慮做這些檢測時,應該了解檢測之目的與自身的需求,與醫師討論後,再選擇最適合自己的檢測模式,並非愈貴愈好。
 
  總之,肉瘤可能發生於身體各個部位,在青壯年尤其常見,早期症狀不明顯,可能誤以為是生長痛或運動傷害。筆者希望學校及社會大眾、父母們都能認識肉瘤這樣的癌症,促進病患的早期就醫、早期診斷與早期治療,若能在疾病轉移出去之前就被診斷出來,將能大幅增加治療成功的機會。在台灣,目前已經有許多豐富的中文網路資源可以讓民眾參考,如中華民國兒童癌症基金會(https://ccfroc.org.tw),中華民國骨肉癌關懷協會(http://www.ogs.org.tw)等。


適度運動可降低「新冠病毒」確診後不良症狀


保羅

2022 四月 08

最近對新冠病毒(COVID-19)所進行的回顧性研究發現定期運動可以降低確診後的不良症狀,但是所使用的資料是確診者的自我報告,而不是客觀性的直接對確診者進行運動測量。
而由於這兩年COVID-19疫情流行期間,大部分的民眾跟確診者因為必須待在家中或隔離,空間被限制了,因此身體活動量明顯減少,是不是會增加感染風險及讓確診者的病情更加惡化?

南非Witwatersrand大學Patricios教授和他的研究團隊利用穿戴裝置、健身房出勤記錄及保險公司資料來研究身體活動與COVID-19確診者住院、住加護病房、需要呼吸器及死亡率之間的關係。

研究從2020年3月19日到2021年6月30日,直接測量65, 361名COVID-19確診者前兩年的身體活動資料,並且依據這些資料將身體活動量分成:「低活動量」(每個星期小於60分鐘,佔20.4%)、「適度活動量」(每個星期60至149分鐘,佔34.5%)及「高活動量」(每個星期大於150分鐘,佔45.1%)三組。

結果在參與者中有11.1%因COVID-19住院,有2.4%住進加護病房,1.3%需要呼吸器,1.6%死亡。研究發現與「低活動量」確診者相比,「高活動量」確診者的住院風險降低了34%,住加護病房的風險降低了41%,需要呼吸器的風險降低45%,死亡風險降低 42%。

即使是「適度活動量」(每星期運動60至149分鐘)確診者也能降低住院風險13%,住加護病房的風險降低20%,需要呼吸器風險降低了27%,死亡風險降低21%。

研究也發現到年齡較大、男性,以及罹患原發性高血壓、糖尿病和慢性腎臟病等慢性疾病的確診者更容易出現嚴重的COVID-19不良反應,但是「適度」身體活動和「高」身體活動可以降低慢性疾病確診者發生不良反應的風險,還可以對罹患愛滋病或類風濕性關節炎的確診者能有保護作用。

這一項大型的研究證明了「適度活動量」和「高活動量」的確診者可以比「低活動量」的確診減少COVID-19不良反應,即使是有慢性疾病的確診者。因此在疫情流行期間應該鼓勵民眾及罹患慢性疾病者定期運動,而不是限制身體活動,尤其對於高風險的族群。即使是小步小步走(運動),也能成為抵抗病毒的強大盾牌。


磁振造影可以降低50%以上高危險群女性乳癌死亡率


保羅

2022 四月 08

像是女性帶有易感性基因BRCA1和BRCA2突變,會增加乳癌和卵巢癌的風險,知名女星Angelina Jolie的母親及阿姨在40幾歲罹患乳癌,就是發現是因為家族性帶有BRCA1基因遺傳,因此她將兩側乳房及卵巢切除做為預防性治療,最近也發現到女性帶有ATM、CHEK2和PALB2基因突變也會增加乳癌風險,要如何篩檢才能達到早期診斷、早期治療的目的?
華盛頓大學醫學院放射學助理教授Dr. Kathryn Lowry博士認為因為目前沒有研究文獻報告來指引有這些基因突變的女性什麼時候應該開始篩檢及如何進行篩檢,因為很難為這些女性制定篩檢指南。他和他的研究團隊評估利用乳房X光社攝影及磁振造影(MRI)對不同年齡帶有ATM、CHEK2和PALB2基因突變的女性進行篩檢的好處及壞處。

研究使用了「癌症干預和監測建模網路(CISNET))」的「易感性相關的癌症風險估計(CARRIERS))聯盟」和「乳癌監測聯盟」兩個模型來評估不同的篩檢方式,包括了32,247名乳癌病患和32,544名對照組,模擬從1985年出生帶有ATM、CHEK2或PALB2基因突變的美國女性,從25、30、35或 40 歲到74 歲進行年度乳房X光攝影和MR篩檢是否可以降低癌症死亡率。

根據模型分析預測帶有ATM基因突變的女性終生乳癌風險是20.9%,帶有CHEK2和PALB2基因突變的女性分別是27.6%和39.5%。而篩檢的儀器不同,降低乳癌的死亡率有不同。帶有基因變異接受篩檢者與不接受篩檢者相比,40到74歲接受乳房X光篩檢可以降低乳癌死亡率36.4%到38.5%。如果從35歲開始每年進行 MRI篩檢,然後再40歲時每年進行一次乳房X光攝影和MRI,可以降低乳癌死亡率54.4%到57.6%。

也就是使用MRI來篩檢這些高危險群女性比傳統乳房X光篩檢更有效果,而且MRI加上統乳房X光篩檢兩個合起來更有效,從30歲開始每年進行MRI篩檢,40歲後每年接受一次乳房X光攝影和MRI,可降低死亡率55.4%到59.5%。

從30歲開始MRI篩檢時,從 30歲和40歲開始每年進行一次乳房X光攝影並沒有顯著降低平均死亡率,反而會增加篩檢的偽陽性。但是更早開始接受MRI篩檢也有其缺點,模擬預測了每1000名女性中偽陽性篩檢結果和良性者活檢的數量,結果發現每名女性大約有四個偽陽性篩檢結果和一到兩個良性腫瘤活檢。

總之從這項研究可以得知從30到35歲開始每年進行一次MRI篩檢,在40歲時每年進行一次MRI篩檢和乳房X光攝影,可以降低帶有ATM、CHEK2和PALB2基因突變的女性乳癌死亡率50%以上。目前NCCN的建議是帶有PALB2基因突變的女性從30歲開始接受篩檢,ATM和CHEK2的女性從40歲開始接受篩檢,但是從此研究發現在30至35歲就開始MRI篩檢對帶有這三種基因突變的女性有幫助,但是在40歲之前接受乳房X光篩檢卻沒有降低死亡率反而增加了偽陽性。



年輕時過量飲酒一輩子會籠罩在癌症風險裡


保羅

2022 三月 31

最近墨爾本大學Harindra Jayasekara博士和他的研究團隊發表了一個研究報告,資料來自前瞻性墨爾本協作群體研究,納入從1990年到1994年22,756名女性和 15,701名男性來評估終生飲酒軌跡和酒精相關癌症的風險。
他們將女性分成三種不同的終生飲酒軌跡:
1. 終生戒酒(佔39%)
2. 穩定輕度飲酒(54%),每天消耗0到19克酒精。
3. 增加中度飲酒(7%),從20到29歲每天消耗20克酒精,隨著年齡增加而增加飲酒量,在50到59歲每天消耗接近40克酒精。 

男性更複雜,分成六種不同的的終生飲酒軌跡:
1. 終生戒酒(佔14.3%)
2. 穩定輕度飲酒(51.5 %),每天消耗0到19克酒精。
3. 穩定中度飲酒(20.4%),每天消耗20到39克酒精。
4. 增加重度飲酒(6.6%),在20到39歲時每天30至59克,到40到49歲每天60克。
5. 早期減少重度(5.1%),在20到39歲時每天大量飲酒60克以上,以後隨著年齡慢慢減少,到60至69歲時才形成穩度輕度飲酒的習慣。
6. 晚期減少重度(2.2%),大量飲酒到60至69歲,在70歲時才減少。

女性的「終生戒酒」者是男性的三倍以上(39% vs. 14%)。

在追蹤的女性485,525人年及男性303,218人年中診斷出3092例與酒精相關的癌症,在男性中有789例,最常見的是結直腸癌佔了83%。

對男性而言,與「終生戒酒」者相比,大量飲酒每天攝取60克酒精會增加與酒精相關的癌症風險,增加最多的是「早期減少重度」和「晚期減少重度」兩種,分別增加了75%及94%的風險,而「增加重度飲酒」也增加45%的風險。而「早期減少重度」和「晚期減少重度」也與結直腸癌風險增加有關,分別增加56%及74%,增加重度飲酒也增加了36%的風險。
而在女性追蹤的485,525人年中有2303例被診斷出與酒精相關的癌症,最常見的是乳癌(64%)和結直腸癌(31%)。而對女性而言,跟「終生戒酒」者相比,「增加中度飲酒」者會增加25%與酒精相關癌症風險。「增加中度飲酒」會增加30%的乳癌風險及23%結直腸癌風險。

而且跟「終生戒酒」者相比,在年輕時大量飲酒,即使在中年開始停止或減少喝酒(男性「早期減少重度」跟「晚期減少重度」)或是繼續增加飲酒量(男性「增加重度飲酒」跟女性「增加中度飲酒」)都會增加癌症風險。

因此年輕時酗酒到了老年時才要將飲酒量降低仍然會增加酒精相關的癌症風險,最好的方式就是終身戒酒,特別在20歲到29歲時盡量少喝,這樣就可以減少晚年罹患癌症的風險 。


癌症病人要注射冠狀病毒疫苗嗎?打了兩劑還要再打第三劑嗎?


保羅

2022 三月 31

針對高死亡率的冠狀病毒感染目前沒有很好的治療方法,唯有注射冠狀病毒疫苗可以預防感染以及降低感染後的病情惡化。
至於免疫力受損的癌症病人,特別是血液惡性腫瘤病患,是不是要接受病毒疫苗注射呢?注射以後真的有效嗎?
 
在2021年曾經報導過,白血病患者接種兩劑冠狀病毒疫苗後,抗冠狀病毒抗體的血清轉化率為52%,而實體癌患者的血清轉化率為90%,也就是說實體癌在第二劑疫苗注射後的反應率高於血液惡性腫瘤,不過他們的研究病人人數太少以至於準確性有所懷疑。
 
在今年(2022年)芝加哥大學醫學院Sakuraba博士的研究團隊為了評估癌症患者對冠狀病毒疫苗接種後的血清反應,統合分析了16項觀察性研究,共有1,453名癌症患者加以分析。他們大部分接受mRNA疫苗(BNT162b2或mRNA-1273)。在單劑和兩劑抗冠狀病毒疫苗注射後,呈現血清反應的比例分別為54.2%和87.7%。進一步分析後,與實體癌患者相比,血液系統疾病在第二劑疫苗後的反應率較低(分別為63.7%和94.9%),這與血液惡性腫瘤亞群(慢性淋巴性白血病、淋巴瘤)以及用不同的治療方法(抗CD20抗體、激酶抑制劑和CAR-T療法)有關,這些亞群的治療方法免疫力較差。相反的,接受化學治療、免疫檢查點抑制劑和激素療法的大部分實體癌反而有較高的反應率。
 
從上面的研究我們知道,慢性B細胞白血病和淋巴瘤病患接受兩劑疫苗後的血清轉化率較低,其中甚至於沒有抗體反應。那我們是不是要給這些病人注射第三劑呢?
 
兩個禮拜前,法國昂蒂布中心醫院腫瘤內科Re博士將他們的臨床研究報告提出來,可以給我們做為參考。它是一個觀察性研究,收納了13名淋巴性白血病、14名B細胞淋巴瘤和16名多發性骨髓瘤,共有43名病人,他們使用第三劑疫苗後評估分析冠狀病毒的「抗棘蛋白抗體」(也就是疫苗抗體)和「中和抗體」的「體液性免疫」和T細胞反應的「細胞性免疫」,觀察這兩種免疫系統是否有提升。
 
在43名病患中,第三劑前的「抗棘蛋白抗體」滴度陽性(濃度上升)的25名患者,其中有23名患者在打第三劑後「抗棘蛋白抗體」和「中和抗體」都持續上升。另外的18名(42%)最初打了兩劑後血清反應呈現陰性,即使打了第三劑還是陰性。令人鼓舞的是第三劑增加了整個群體中干擾素γ分泌的中位數,並對一部分打了兩劑後血清反應陰性患者中也可以檢測到干擾素γ的分泌,也就是說,第三劑可誘導抗原特異性「細胞免疫」反應,可能可以在體內長期維持免疫記憶功能。
 
「抗棘蛋白抗體」與「中和抗體」有明顯的相關性,打完第三劑後,「中和抗體」的患者人數從44%增加到84%,而且抗體反應的中和能力提高到95%以上,這表示他們的體液反應可以跟接受兩劑的健康人一樣,可以增加保護力。
 
整體來講,雖然癌症患者,特別是血液B細胞惡性腫瘤患者,對冠狀病毒疫苗的反應較低。但是打了第三劑疫苗後,「體液性免疫」及「細胞性免疫」反應都會提高,即使是對於注射第二劑疫苗後血清反應呈現陰性的病人也會提高他的「細胞性免疫」。因此,我們還是鼓勵癌症病人接受冠狀病毒疫苗,而且要打完第三劑,以減少冠狀病毒的感染以及降低感染後的惡化程度。
當然對於癌症患者,特別是血液惡性腫瘤病人,應該繼續遵循安全措施,即使在打完疫苗後也要戴上口罩、與一般人保持適當距離、減少群聚,也就是建議要實施額外的預防策略。


威爾姆氏瘤


林口長庚 江東和主任

2022 三月 31

儘管威爾姆氏瘤(Wilm's tumor)是最常見的兒童腎臟惡性腫瘤,但它是一種相對罕見的腫瘤,許多患者在合作研究小組中接受治療。近幾十年來,被診斷患有威爾姆氏瘤的兒童的預後顯著改善,5年存活率從 1975-1979年的75% 提高到 2003-2009年的90% 。COG 和SIOP 治療威爾姆氏瘤的目標都集中在透過放射線治療和化療藥物(Doxorubicin)的使用來提高治癒率和盡量減少毒性。雖然 COG(前期手術)和 SIOP(前期化療加延遲手術)的手術時機不同,但兩者都是有效的策略並且具有相同的生存率。在 SIOP 試驗中,接受放射治療的患者較少,但劑量較高。生物標誌物(如 1q gain)的預後意義和新放射技術(如強度調控放射治療)的臨床結果將在進行的臨床試驗中確定。化療藥物的選擇和放療的選擇取決於風險分類。例如,在SIOP中,腎腫瘤根據初始化療和腎切除術後的組織學分為低風險、中風險或高風險。分期基於腫瘤超出腎臟、腫瘤溢出或破裂、淋巴結、腹膜或血液擴散。10%到20%的病例存在遠處轉移,其中肺部是主要擴散的部位。在大約5%的威爾姆氏腫瘤患者中檢測到同步性雙側疾病。先前研究的數據表示,不良組織學 (UH)(間變性)威爾姆氏瘤約佔小兒腎腫瘤的5%至10%。
經修訂的SIOP既往病例兒童腎臟腫瘤工作分類
低風險 (LR) 中胚層性腎瘤
囊性部分分化腎芽細胞瘤
完全壞死的腎芽細胞瘤
中等風險(IR) 腎芽細胞瘤:上皮型
腎芽細胞瘤:間質型
腎芽細胞瘤:混和型
腎芽細胞瘤:退化型
腎芽細胞瘤:局灶性不發育
高風險(HR) 腎芽細胞瘤:胚芽型
腎芽細胞瘤:瀰漫性間變
腎臟亮細胞癌
惡性腎臟類橫紋肌瘤
在美國通過COG國家威爾姆斯瘤研究 (NWTS)制定的指南包括以下五個階段:
I期 癌症僅在一個腎臟中發現,完全包含在腎臟內,可以通過手術完全切除。
II期 癌症已經擴散到受影響腎臟以外的組織和結構,例如附近的脂肪或血管,但仍可以通過手術完全切除。
III期 癌症已經擴散到腎臟區域以外的附近淋巴結或腹部其他結構,腫瘤可能會在手術前或手術期間溢出腹部,或者可能無法通過手術完全切除。
IV期 癌症已經從腎臟擴散到遠處的結構,例如肺、肝臟、骨骼或大腦。
V期 在兩個腎臟(雙側腫瘤)中都發現了癌細胞。
根據美國第五期國家威爾姆氏瘤研究的報告(NWTS)-5表示,染色體 1p 和 16q雜合性缺失(LOH)患者的預後較差。目前的COG風險分層系統利用分期、組織學、年齡、腫瘤重量、肺結節反應和染色體 1p和16q的雜合性缺失。最近的研究還表示,1q增益和染色體11p15甲基化模式具有預後意義。此外,支持殘留胚細胞絕對體積的預後意義的數據以及胚細胞的生物標誌物已導致將它們納入在未來 SIOP 研究的風險分層中。
 
1.手術
手術是威爾姆氏瘤的主要治療方法,最常見的手術稱為根治性腎切除術。腫瘤切片和術中溢出與局部失敗風險增加有關。這導致該患者在兒童腫瘤學組織研究中升級為 III 期,除了雙側威爾姆氏瘤的組織學確認外,需要進行局部放療。對於大多數極低風險 (VLR) 患者(< 2 年,I 期威爾姆氏瘤預後良好組織型,腎臟和腫瘤重量 < 550 g),單獨手術是足夠的治療方法。在兒童腫瘤學組織研究AREN0532 中,中位隨訪 80 個月時,估計的 4 年結果無事件存活率(EFS) 為 89.7%,整體存活率為 100%,證明腎切除術後單獨觀察是合理的。
 
2.放射治療
威爾姆氏瘤與其他實體瘤一樣,放療 (RT) 用於改善局部控制和治療轉移性疾病部位。放射治療通常是治療更晚期威爾姆氏瘤(III、IV 和 V 期)以及一些具有間變性組織學的早期腫瘤治療的一部分。局部威爾姆氏瘤兒童的輔助放療取決於術前化療和手術後的腫瘤分期和病理結果(肉眼殘留病灶、陽性和緊密切緣、腫瘤溢出、淋巴結受侵犯和耐藥性的腫瘤細胞)以及組織學風險分層。


3.化學治療
幾十年來,I 期和 II 期病理屬 favorable history以及 III 和 IV 期favorable history的標準化療方案分別是EE-4A 方案(vincristine和dactinomycin)和 DD-4A 方案(vincristine, actinomycin-D, 和dactinomycin)。間變性預示著威爾姆氏瘤患者的預後較差,接受放射治療和通常更積極的化學療法治療。SIOP-2001 試驗數據的分析顯示,在不使用doxorubicin的情況下,II 至 III 期中等風險威爾姆氏腫瘤的結果無事件存活率沒有顯著的小幅下降,並且沒有影響整體存活率。因此,SIOP-RTSG Umbrella方案中大多數 II-III 期中等風險腫瘤患者的新標準方案是vincristine和actinomycin-D,不加doxorubicin。

未來研究方向
除了 1p 和 16q 都存在雜合性缺失外,1q 增益也被證明是較差生存率的預後生物標誌物。4淋巴結陽性和雜合性缺失1p 或雜合性缺失16q 的存在也被證明在 III 期平順型患者中具有更差的結果。即使在患有 VLR 疾病的患者中,11p15 甲基化等分子改變也已被證明與復發風險增加相關。通過 COG 和 TARGET(產生有效治療的治療應用研究)計劃進行的全基因組測序工作已經產生了以前無法識別的突變,例如 BCOR 和 DNA 拷貝數變化,例如 1q 增益和 MYCN 擴增。不幸的是,這種改進的理解和風險分層將患者分成越來越小的亞組,如果不加強合作,就很難研究已經很少見的腫瘤。為此,COG、SIOP 和其他研究小組正在採取舉措分享結果、原始數據和組織樣本。

隨著分子研究技術的進步,影像學、外科手術和放射治療的進步也在不斷地取得。擴散加權磁共振成像已被證明有助於識別高危胚型威爾姆氏腫瘤,並可納入雙側 威爾姆氏瘤術前化療反應的評估。微創和腎元保留手術(NSS)也正在成為經過精心挑選的患者的可行選擇。諸如強度調控放射治療(IMRT) 等放射技術的進步使得在實施全肺放射時可以研究心臟迴避策略。同樣,在轉移性疾病的肝臟照射期間,使用強度調控放射治療可能能夠節省周圍的正常組織。放射治療的這些進展將在未來的 COG 研究中進行調查。質子治療也已在計算機中進行了研究,以保留威爾姆氏腫瘤患者的關 


兒童神經母細胞瘤的治療現況與展望


臺大附設兒童醫院 血液腫瘤科 盧孟佑主治醫師

2022 三月 25

神經母細胞瘤是一種好發於兒童的惡性腫瘤。依據臺灣兒童癌症基金會的統計,近年來每年有20-30 位小於18 歲兒童的新發神經母細胞瘤病例,是兒童癌症的第四位。此病多侵犯幼童,平均診斷年齡約為22 個月大,超過九成診斷於5 歲之前,很少於10 歲後發病,是嬰兒期最常見的固態腫瘤,也是兒童特有的腫瘤。
神經母細胞瘤起源於神經脊細胞,在胚胎發育過程中分化為交感神經,因此神經母細胞瘤可以出現在任何交感神經分布的部位。其中約五成的腫瘤發源於腎上腺,但也會在頭頸、胸部、腹部、骨盆腔的交感神經節出現。由於腫瘤位於身體深部,早期不易察覺,往往到疾病晚期腫瘤長大到才被摸到或看見,最常見是腹部腫塊;另外常見的症狀則是由於腫瘤局部壓迫造成:如腹脹、便秘、呼吸異常、甚至壓迫神經造成感覺異常、步態不穩、癱瘓、解尿異常等等;或者是因為轉移造成的症狀:如最容易轉移到骨髓,造成血球低下、皮下出血、骨頭疼痛,或是腫瘤侵犯顱底骨頭造成眼球突出、眼眶周圍瘀青,形成類似浣熊眼的黑眼圈。
 
當兒科醫師懷疑神經母細胞瘤時,會安排一系列檢查。除了基本血球計數、肝腎功能及血液電解質外,影像檢查(如X光、超音波、電腦斷層或核磁共振、正子攝影、同位素檢查)可協助判斷腫瘤的大小及位置、轉移的位置和骨髓是否有被侵犯。診斷的必要條件是腫瘤的病理切片證實或骨髓病理檢查發現腫瘤轉移合併尿中VMA 的濃度陽性來診斷。
 
每個病童的病況不同,預後也不同。目前神經母細胞瘤的治療會依據病人發病年齡、腫瘤期數、腫瘤基因體變化及病理組織型態等預後因子,將病人分群治療。以此為基礎,為患者量身打造最恰當的治療策略。目前神經母細胞瘤的腫瘤期數分期系統較為大家常用熟知的是「INSS」系統(International Neuroblastoma Staging System)。說明如下:
 
神經母細胞瘤的INSS腫瘤分期系統
  • 第一期:腫瘤侷限在開始發生的部位。可完全切除,無淋巴結轉移。
  • 第二期:腫瘤已擴展到起源的器官或構造之外,但未跨過身體正中,同側的局部淋巴結可能已受侵犯
  • 第三期:腫瘤已跨過身體正中線,兩側的局部淋巴結可能已受侵犯
  • 第四期:轉移到骨髓、骨骼、肝、軟組織、遠處淋巴腺、腦、皮膚、肺等處
  • 第四S期:指腫瘤不超過正中線(即第一、二期)但已有一個或以上特定部位受侵犯,如肝、皮膚、骨髓(骨骼沒有受侵犯),此期的病人大部份都在1歲以內
大抵來說腫瘤期別越高預後越差,除了4S 之外。符合4S 定義的病人雖有遠端轉移,但是對治療反應很好,治癒率超過九成。另外近年新發展的「INRGSS」系統(International Neuroblastoma Risk Group Staging System),說明如下:

神經母細胞瘤的INRGSS腫瘤分期系統
  • L1期:局部腫瘤,可完全切除。
  • L2期:局部腫瘤,無法完全切除。
  • M期:轉移到骨髓、骨骼、肝、軟組織、遠處淋巴腺、腦、皮膚、肺等處
  • MS期:發病時小於18個月,且腫瘤轉移限於肝、皮膚、骨髓 
INRGSS系統搭配影像學檢查、腫瘤生化因子與基因特性,能在手術前將低風險與高風險的病人作更好的區分,以利醫師選擇最適合的治療方式。
 
神經母細胞瘤的治療方式包括手術切除、化學治療、高劑量化療加幹細胞移植、放射線治療、A 酸治療和最新的免疫治療。當神經母細胞瘤的診斷確定,經過檢查確定分期後,便會根據發病年齡、腫瘤期數、腫瘤基因體變化及病理組織型態等預後因子規劃治療計畫,開始進行治療。治療的種類與強度主要取決於每個人疾病的嚴重度。舉例來說:若是小範圍的局部腫瘤,且沒有特殊基因變化,如小於1 歲或第1、2 期的病童,治療可能選擇手術完全切除後加上低強度的化療,某些病人甚至可以不用化療便達到治癒的目的。若是局部範圍較大,手術無法完全切除的第3 期病童,可能會接受化療加上局部放射線治療。但若是有遠端轉移的第4 期病童,或是腫瘤有像是MYCN 這類預後不佳的基因突變,目前治療會規劃手術、高強度化療與口服13- 順式A 酸外,需加作放射治療甚至幹細胞移植才有治癒的可能。
 
近年來癌症相關的標靶治療和免疫療法發展迅速,神經母細胞瘤在2015 年也有新的免疫療法上市。神經母細胞瘤細胞表面上常可發現一種叫「GD2」的分子,科學家們因此合成一種所謂「anti-GD2」的單株抗體來殺死神經母細胞瘤細胞。anti-GD2 會與癌細胞上的GD2 分子結合,接著誘發免疫系統對抗神經母細胞瘤之腫瘤細胞。目前研究顯示anti-GD2 單株抗體合併其他療法對於高風險的神經母細胞瘤病人具有成效。另外有放射治療藥物(131I-MIBG、177Lu-Dotatate)開始應用在神經母細胞瘤病童上,由於神經母細胞瘤是起源於神經脊細胞,帶有神經細胞的代謝和表面標誌,利用此特性把放射性元素帶到神經母細胞瘤細胞內,藉此殺死腫瘤細胞,目前此治療方式可以看到治療反應,實際成效仍需臨床試驗證實。還有放射免疫治療藥物(131I-anti-B7H3 monoclonal antibody)的上市,主要是利用表面標誌的單株抗體把放射性元素帶到神經母細胞瘤細胞,目前是應用在腦轉移的病童。最後介紹的是Difluoromethylornithine (DFMO),這原先是用來治療非洲昏睡病的藥物,現在發現也可以用來對神經母細胞瘤的標靶治療。
 
最近對於神經母細胞分子生物學及免疫學研究知識,逐步進入臨床應用的階段,目前已經出現一些新的標靶治療和免疫療法,新療法較傳統療法對神經母細胞瘤細胞有更高的特異性,能提高治癒率,降低副作用,未來仍會有新的治療方式出現,為神經母細胞瘤的治療提供新的希望。


抗高血壓藥物有致癌的風險嗎?應該不應該停藥?


保羅

2022 三月 25

不過美國FDA高級分析師Marciniak醫學博士在2013年進行另一項統合分析中,也發現ARB與癌症可能有關,但是並沒有引起很大的注意。後來有很多研究陸續發表,結果非常不一致,有些顯示沒有額外的風險,但另一些則表明ARB會增加癌症的風險。這些相互矛盾的結論一直持續到最近,因為發現Valsartan、telmisartan、Losartan和Irbesartan等幾種ARB藥品因為被亞硝胺和疊氮化合物等致癌雜質污染,而慘遭美國食品藥物管理局下市。因此土耳其Sipahi心臟專家再次重新分析來自ARB Trialists Collaboration的數據,他將服用ARB的暴露組74,021名病患和沒有使用ARB的控制組61,197名病患。探討服用高劑量的ARB和長時間服用對癌症風險的影響。這次的研究是跟劑量及使用的時間有關。結果發現長期使用ARB會增加罹患癌症的風險,特別是肺癌。
新癌症與對照組相比,在平均使用ARB超過3年的暴露組增加了11%罹患新癌症的風險,而在累積服用ARB在3年和3年以下的病人並沒有觀察到癌症的風險增加。所以Sipahi醫師估計,如果服用ARB在3年以上,在120名65至69歲的患者,需要服用ARB超過4.7年,才會有1名罹患任何種類的癌症。
 
在肺癌方面,平均使用ARB超過2.5年的的暴露組會比不使用ARB的控制組增加了21%罹患新肺癌的風險,不過如果服用在2.5年以下,並未觀察到癌症風險。Sipahi醫師估計464名65至69歲的患者需要使用ARB治療4.6年,才會有1名罹患癌症的風險。
 
因此Sipahi強調,為了安全起見,建議將使用ARB的病人,改成使用血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑或鈣通道阻滯劑作為更安全的一線抗高血壓治療藥物。不過他這篇文章發表後受到許多的心臟權威的反駁,因為剛好在不久前的大型臨床研究顯示,ARB跟ACE抑製劑在死亡、心血管死亡率、心肌梗塞、中風和終末期腎病方面都顯示出相同的療效。而且他們認為因為心血管藥物治療通常長期使用數年甚至數十年,這樣可以延長病人的壽命,當然壽命延長,可能就增加癌症的風險。
 
所以ARB藥品到底會不會引發癌症的風險,這種爭論還會持續下去,然而大部分的心臟專家認為正在使用的ARB的病人沒有必要停藥或改成其他藥品。


乳癌病患是否應該進行常規肺癌篩檢?


保羅

2022 三月 25

而歐美不吸菸的女性罹患肺癌比例比東亞女性低,但是曾經有文獻指出乳腺癌病患發生第二原發性肺癌風險很高,而乳腺癌是美國女性最常見的惡性腫瘤,近年來由醫學的進步,乳腺癌病患的生存率大大提高,因此增加了肺癌的發生風險。
在2002年Prochazka的研究就發現乳腺癌病患的第二原發性肺癌風險顯著增加,可能是與放射線治療、化學治療與抽菸相互作用有關。在2018年Wang的研究發現三陰性乳腺癌病患會增加第二原發性肺癌的風險。2021年Long的研究證明乳腺癌病患罹患肺癌的風險比較高,與抽菸、放療和化療等因素有關。但是有關第二原發性肺癌在診斷時臨床症狀、治療方式和生存是否與原發性肺癌存在著什麼差異則比較少有相關的研究文獻。

最近美國紐約紀念Sloan Kettering癌症中心Daniela Molena醫師的研究從2000年至2017年在癌症中心罹患乳腺癌後來發生第二原發性肺癌的病患(BC-Lung組)與以前沒有罹患乳腺癌的原發性肺癌病患(P-Lung組)兩組接受肺癌切除手術,比較兩組在診斷時臨床特徵、疾病分期、治療方式及生存方面是否有差異。

在納入進試驗的2192名病患中,BC-Lung組有331人(15.1%),其他為P-Lung組,BC-Lung組平均年齡較大而且日常體能狀態比較差,而且比起P-Lung組在診斷時的臨床分期比較早期;相對的,P-Lung組的腫瘤比較大,而且更晚期,還有淋巴轉移,因此接受治療的頻率較高,手術切除範圍也比較廣。但是這兩組的組織學亞型並沒有差異,5年總生存率也一樣,兩組都是73.3%。

雖然乳腺癌病患罹患第二原發性肺癌與原發性肺癌的5年總生存率一樣,但是只要能早期篩檢就能增加治癒率。而約有10%的乳腺癌病患會在10年之內罹患第二原發性惡性腫瘤,特別是肺癌。不過美國預防服務工作小組(USPSTF)的肺癌篩檢指南並沒有將過去曾經罹患乳腺癌列為需要評估的高危險群,因此可以解釋本研究中為什麼乳腺癌女性比較少接受肺癌的常規篩檢。

而沒有抽菸的東亞女性肺癌發生率很高,有關於乳腺癌病患罹患第二原發性肺癌的研究也很少,是不是也應該對曾經接受放療、化療及抽菸的乳腺癌病患進行常規的肺癌篩檢,這樣能有助於早期診斷、早期治療。


簡介兒童腦瘤的治療現況


北榮兒童神經外科李宜燕醫師

2022 三月 18

兒童腦部惡性腫瘤,是兒童時期第二多的癌症,僅次於白血病,也就是俗稱的血癌,佔兒童固體腫瘤的第一名。兒童原發性(非轉移)的腦部腫瘤,包含的病理種類繁多,整體而言,星狀細胞瘤(Astrocytoma)為最常見的腦部腫瘤;但是最常見的惡性腦瘤為長在後顱窩的髓母細胞瘤(Medulloblastoma),接下來是生殖細胞瘤(germ cell tumor)、室管膜瘤(Ependymoma)、惡性膠質瘤(high grade glioma)等。還有一些是以手術切除為主的腫瘤,如長在小腦的星狀細胞瘤、容易引起癲癇的胚胎發育不良性神經上皮腫瘤(Dysembryoplastic neuroepithelial tumors,DNET)、神經結神經膠質(ganglioglioma);另外,長在蝶鞍部的顱咽管瘤(craniopharygioma)等,這些腫瘤也都在兒童時期會發生。
治療的沿革
兒童腦瘤的存活率,近半個世紀來有持續的進步;利用開顱手術切除腫瘤,是最早的治療方式,那時候的神經外科醫師,發現有些腫瘤,即使手術切除得很成功,腫瘤切除得很乾淨,過一陣子之後腦瘤還是會復發。後來,放射線治療開始加入癌症的治療,而化學藥物對於腦瘤治療的效果,是比較後面才加入常規治療的行列。經過數十年的臨床試驗,目前的趨勢是先手術切除腫瘤,取得病理診斷,之後再依腫瘤的種類加上放射線治療及化學藥物治療。近年來科技進步,癌症的治療也有長足的進步,病人活得越來越久,兒童腦瘤也是一樣。首先是手術技術的進步,立體定位的開腦手術,能把腫瘤開得更乾淨,而不傷害到正常的腦部組織,避免造成神經功能的損傷。放射線治療的精準定位與技術,能夠更精準的消滅腫瘤細胞,對腫瘤附近的腦細胞減少放射線傷害;而藥物的進展,從傳統化學藥物、標靶藥物、到近幾年來,有很大突破的免疫治療等,都大幅提高兒童腦瘤治療的效果。
 
西元兩千年以後,以兒童惡性腦瘤最常見的髓母細胞瘤為例,整體的存活率在經過手術全切除、放射線治療以及化學藥物治療之後,標準危險群的病人五年的存活率可達85%以上,而高危險群的病人五年存活率約在50%到70%。這麼多種類的兒童腦瘤中,特別要提到這個年齡層中,預後非常好的惡性腦瘤,就是好發於青少年的顱內生殖細胞瘤,尤其純胚芽瘤,雖然是惡性的腦部腫瘤,但是因為這個腫瘤的特點對放射線治療,以及化學治療的反應非常好,因此只要接受治療,病人雖然是惡性的腦部腫瘤,五年的存活率大於90%。

手術治療
兒童腦瘤手術治療的目的在於切除腫瘤,提供組織給病理科醫師,得到正確的診斷;以及解決腦壓高的問題。除了手術切除之外,裝置引流管和經內視鏡第三腦室切開術,也可以解決水腦的問題。目前手術有很好的定位及導航系統,可以切除腫瘤而不傷害正常的腦組織。

放射線治療
目前放射線治療已經從傳統的大範圍的X光照射,進步到越來越精準,小範圍的光子照射;從傳統的各式各樣的照射方式,如伽瑪刀、螺旋刀、光子刀、電腦刀、銳速刀等。另外還有質子、中子(如硼中子補獲治療)等方式,依照腫瘤的種類、腫瘤的位置和腫瘤的特性,選擇不同的放射線治療。

化學藥物治療
兒童腦瘤的化學藥物治療,常用的主要化學藥物為含鉑金類(克莫抗癌cisplatin 、卡鉑carboplatin)、長春花鹼類(敏伯斯登vinblastine、敏克瘤vincristine)、烷基化劑(好克癌ifosfamide、癌德星 cyclophosphamide)、拓撲異構酶抑制劑類(癌妥etoposide)、治療膠質瘤的帝盟多/特莫斯 (Temozolomide),和比較早期就開始使用的烷基化亞硝酸類化合物如洛莫司汀(CCNU, Lomustin)等藥物。另外針對三歲以下的兒童,這類病人好發胚胎細胞腫瘤,因為病人的腦部發展尚未成熟,在年紀這麼小的未成熟腦部,使用全腦的放射線治療,對腦部的傷害比較大,因此會考慮採用高劑量化學藥物加自體幹細胞救援骨髓的方式,來加以治療,以延後放射線的時間,或者是免除腦部放射線的治療。本來這個治療方式,想要能夠完全避免放射線治療,以及能夠完全的治癒這類病人,但是後來發現,高劑量化學藥物治療的效果對某些高危險群的病人,還是沒有辦法治療成功,另外,高劑量的化學藥物治療,毒性還是很高;因此,目前歐美越來越少做高劑量化療,僅有剩少數的病人,大多是年紀小於三歲到五歲的小小孩,在無法做放射治療下的治療選擇。

兒童腦瘤的未來展望
一、兒童腦瘤的診斷提升到分子基因的層次
經過科學家數十年的研究,兒童最常見的惡性腦瘤如髓母細胞瘤,從2012年起,依照基因的不同,分成四個主要的大類;2021年以後,新的診斷標準,將分為12小群,目前雖然沒有針對各個不同的分群,有不同的治療方式,但是未來,一定會由此方向發展。舉例而言,從以往的治療經驗發現,預後比較好的病人,如分類在Wnt 這群的病人,可能可以考慮減少放射線治療的劑量,對病人日後的智能發展以及內分泌的影響可以降到最低;另外針對SHH 這個分群的病人,有標靶藥物可以使用;另外若是分類在非常高險群的病人,就需要更新的治療,因為舊的治療方式,對這一群病人的治療效果並不好。

二、標靶藥物治療
目前標靶藥物的治療效果顯著,對尤其是肺癌的病人,是很大的福音,但是可以使用在腦瘤上的標靶藥物其實並不多,而且即使有同樣的標靶,效果也不是百分之百,像BRAF 抑制劑,對具有這種突變的腦部腫瘤,有效的比例只有四成到六成,平均四成左右;雖然如此,在一些已經沒有治療方式的病人身上,還是提供另外一線生機。到目前為止,標靶藥物還不考慮用在腦瘤治療的第一線。但是標靶藥物的進展神速,新的藥物、新的臨床試驗,如火如荼的進行,持續都有治療成功的案例報告,是可以期待的治療方式。

三、免疫療法
自從檢查點抑制劑被發現,再加上之後的細胞治療的突破,最令人印象深刻的就是嵌合抗原受體T細胞(CAR- T)對血液性的惡性腫瘤的治療效果非常成功,如特定的白血病及淋巴瘤。將癌症的治療帶到一個新的紀元,免疫治療也成為癌症治療的五根支柱之一。對兒童腦瘤的病人來說,免疫檢查點抑制劑,可以使用在核酸錯配修復(mismatch repair, MMR )以及微小為形體不穩定(MSI -H)的病人。國外有病例報告,復發的兒童膠質母細胞瘤,使用檢查點抑制劑之後腫瘤減少及消失,病人穩定維持了快一年左右,甚至可以回去上學,但是病人最後還是因為腫瘤復發而死亡。由諸多免疫治療的臨床試驗數據顯示,在腦瘤中可以發現某一小部分的病人,確實可以從免疫治療中得到益處。嵌合抗原受體T細胞在血癌的成功經驗,使得專家學者們,也希望以後能在固體腫瘤上得到同樣的成功,雖然目前仍在起步階段,治療需要突破的點很多,但是這也是其中一個未來將會發展的方向與希望之一。


減少熱量的攝取就可延長壽命嗎?


保羅

2022 三月 18

數十年在動物如蒼蠅、蠕蟲和老鼠等的研究上顯示限制熱量攝取可以更健康及延長壽命,但是在人類上是否也有相同效益目前仍不清楚,不久前我們也談到現在坊間流行的生酮飲食、是16/8間歇性禁食、模擬禁食、限時進食、蛋白質限制和氨基酸限制等,都是熱量限制飲食法。
那熱量限制要限制多少量?這種飲食方式是不是可以延長人類壽命呢?因此美國耶魯大學Vishwa Deep Dixit及Waldemar Von Zedtwitz教授所領導的團隊探討人類是不是可以跟動物一樣利用限制飲食減少熱量來延長壽命,熱量限制是否與炎症和免疫反應有關,因為這些因素都會影響人類壽命。

他們進行了一項減少能量攝入的長期影響的綜合評估試驗(CALERIE),先確定200多名受試者每天的熱量攝取量,要求一部分的受試者減少14%的熱量攝取,其他受試者則繼續照常,來分析兩年的限制熱量攝取對健康的長期影響。

研究分別探討兩個方向:第一是與老年人罹患疾病的風險有關的T細胞的數目和活力有沒有恢復,第二是影響人類壽命的可能因素為何?

他們利用核磁共振檢查(MRI)來檢查熱量限制者和不限制者的胸腺功能是否有差異,結果在兩年後發現與沒有限制熱量者相比,限制熱量攝取的受試者胸腺腺體周圍脂肪減少,增加了胸腺體積。

研究又將8名受試者脂肪組織做切片,因為脂肪組織包含許多免疫細胞,檢查熱量限制對T細胞數量、組織微環境中代謝物質和炎症蛋白質有沒有變化,結果在兩年後發現熱量限制能產生更多的T細胞,但是沒有限制熱量者沒有變化。T細胞數量會隨著年齡增加而減少,因此在老年人身上的數量會越來越少,因此透過熱量限制就能恢復T細胞數量及活力。

他們也從動物試驗裡發現一些可以延長壽命的基因,其中之一就是會引起炎症的PLA2G7蛋白,PLA2G7是由巨噬細胞所產生,血液中PLA2G7濃度高可能會引起代謝和免疫疾病如糖尿病、心臟血管疾病及一些癌症有關,而在限制熱量的受試者中PLA2G7會被抑制。回頭在小鼠試驗中發現減少小鼠體內的PLA2G7與人類熱量限制的好處相同,抑制PLA2G7可以避免肥胖,還可以避免受與年齡相關的炎症,同時可以增加免疫力,也就是降低 PLA2G7可以保護老年小鼠免受炎症痛苦。

因此只要熱量限制14%就可以讓人類更健康,延長壽命,可能與降低免疫系統中的一個關鍵蛋白PLA2G7濃度有關。將來如果能開發抑制PLA2G7的藥物,就不需要減少熱量就可以改善免疫功能,減少炎症發生,來延長壽命。



第三期結直腸癌的患者攝入未加工紅肉和加工肉會增加復發和死亡的風險嗎?


保羅

2022 三月 18

不過也有一些臨床試驗認為不需要限制。2019年Carr等人的研究團隊在對以往10項研究,共7627名結直腸癌患者,進行統合分析,結論是診斷前攝入紅肉和加工肉類與結直腸癌存活率沒有關係。其中有2篇文章談到診斷後攝入量,發現紅肉和加工肉類攝入量與癌症特異性或全因死亡率之間也沒有關聯。
但是這樣的資料到目前為止還是很少,因此美國加州大學流行病學和生物統計學系Van Blarigan博士的研究團隊,用一項前瞻性的研究來探討,攝入未加工食品的紅肉或加工肉類對第三期結腸癌患者會不會增加癌症復發或死亡的風險?
 
這項前瞻性研究以1999年到2001年間曾經參加癌症和白血病組B試驗的手術後接受化療的第三期結直腸癌的患者為受試者。他們將未加工紅肉和加工肉類攝入量分成四分位數,也就是攝取量最少的、攝取量較少的、攝取量較高的、攝取量最高的四個亞組群,參與者在診斷後3個月和完成治療後6個月或診斷後15個月進行問卷調查。
 
未加工的紅肉包括漢堡包、瘦肉或特瘦肉(1個肉餅);漢堡,普通(1個肉餅);牛肉、豬肉或羊肉作為三明治或混合菜餚(例如燉菜、砂鍋菜或千層面);豬肉作為主菜(例如火腿或排骨,4-6盎司 [113-170克]);和牛肉或羊肉作為主菜(例如牛排或烤肉;4-6盎司 [113-170克])。
 
加工肉類包括牛肉或豬肉熱狗(1塊);雞肉或火雞熱狗(1件);意大利臘腸、博洛尼亞或其他加工肉類三明治;加工肉類(例如香腸或基爾巴薩;2盎司 [57克]或2個小鏈接);和培根(2片)。
這項研究收納的受試者共1011名,平均年齡60歲,女性占40%,89%為白人。經過6.6年的訪視,共有305名結直腸癌在訪視期間死亡,81名復發。對於癌症復發或死亡,未加工紅肉消費的最高亞群組比最低亞群組減少了16%的死亡風險,加工肉類的消費最高比最低增加了5%的風險,但是這兩組在統計學上都沒有意義的差異。至於全因死亡率也跟癌症復發死亡率相似,雖然未加工紅肉消費的最高亞群組比最低亞群組減少了29%的風險,加工肉類增加了4%的風險,但是這兩組各別在統計學上也沒有意義差異。也就是說,在這項針對1011名結直腸癌第三期患者的組群研究中,攝入未加工的紅肉或加工肉類對癌症復發或死亡及全死亡率的風險無關。
 
在此,我們還是要提醒一下,因為這項研究只針對手術後加上術後化學治療的第三期結直腸癌病患,對於第一、二和第四期的病患,目前還沒有充分的資料,原則上我們還是不鼓勵攝取紅肉和超加工食品。